2019/09/24

新《药品管理法》遇上科创板——药品上市许可持有人制度为医药企业登陆科创板带来的机遇与挑战

作者:沈诚敏 陆顺祥 吴俊 黄笑梅

生物医药行业是科创板重点支持的六大行业之一。自科创板创设以来,医药企业一直是申报企业的主力军。据统计,截至2019年9月15日,科创板已受理的153家企业中34家为医药企业,占比高达22.2%;其中南微医药、微芯生物、心脉医疗及热景生物四家药企已成功在科创板上市。

2019年8月26日,《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)迎来了实施十八年以来的第一次大修,并将于2019年12月1日正式开始实施。本次修法涉及诸多内容,整个医药行业因此正面临着巨大的变革,而上市许可持有人制度正是本次修法的核心内容之一。

简言之,上市许可持有人制度(“MAH制度”)系指药品研发机构、生产企业等主体单独或联合提出药品上市许可申请并获得上市许可批件,并由该等药品上市许可持有人对药品质量在其整个生命周期内承担主要责任的机制。该制度下上市许可持有人和生产许可持有人可以是同一主体,也可以是两个相互独立的主体。

在本次修法之前,全国人大常委会已经于2015年11月授权国务院在北京、天津、河北、上海、江苏、浙江、福建、山东、广东、四川十个省、直辖市开展药品上市许可持有人制度试点。根据上市许可持有人数据库的统计结果,截至2019年7月底,上市许可持有人主体156个,收录品种累计已达3,239个(以药品批准文号计)。
在目前申报科创板的医药企业中,已出现试点上市许可持有人制度的药企的身影,比如微芯生物(已上市)、泽璟制药、博瑞医药、前沿生物等。以这几家公司为例,我们可以感受到上市许可持有人制度正在给国内医药行业尤其是医药研发行业生态带来的显著变化。

一、上市许可持有人制度给行业生态带来的变化

在实施上市许可持有人制度之前,国内的药品上市许可(即药品批准文号)只颁发给具有药品生产许可证的药品生产企业,采用上市许可与生产许可捆绑的模式。

该模式下,医药企业往往面临着需要自行投资建厂的问题。但是自建工厂不仅耗资巨大,并且也存在着错过药品最佳上市时点等风险,这也导致了生物制药行业普遍存在的“卖青苗”现象[1] 。同时,医药行业还催生了其他诸多畸形的业态,比如药品挂靠生产。一些医药研发单位由于不具备药品生产能力,便将药品批准文号挂靠在其他具备生产能力的医药企业名下,由被挂靠企业进行生产(药品技术相关的知识产权通常由研发单位拥有,相关的采购和销售环节也往往由研发单位控制)。该等挂靠生产模式,不仅存在被认定为出借药品生产资质的法律风险,而且实践中亦容易产生资产权属等方面的纠纷 [2]

随着上市许可与生产许可分离的上市许可持有人制度的全面推行,医药研发单位可以专心于新药研发,而不再有自建工厂的负担,进而可以大大降低研发企业的运营成本,同时通过委托专业的药品生产企业进行生产亦可以有效地缩短药品上市的时间 [3]。与此同时,上述“卖青苗”、挂靠生产等现象,也将逐渐减少或退出历史舞台。

二、试点上市许可持有人制度在科创板的“亮相”

上市许可持有人制度带来的变化,在申报科创板上市的医药企业中也能有所体现。

(一)微芯生物——剥离生产业务并委托子公司进行生产

微芯生物是科创板医药第一股,已于2019年8月12日在科创板上市。根据其招股书披露的内容,微芯生物的主营业务是原创新分子实体药物的研发、生产及销售,主要产品为西达本胺原料药和片剂。微芯生物为西达本胺原料药和片剂的上市许可持有人,而其子公司微芯药业为西达本胺和西达本胺片受托生产企业。

实际上,2017年之前,微芯生物本身同时拥有西达本胺原料药和片剂的药品注册批件以及相应的生产资质,也即微芯生物原本为兼具研发与生产能力的医药企业。但是自2018年起,在药品上市许可持有人制度试点的背景下,微芯生物逐步将相关生产业务剥离至下属子公司。从上述操作可以看出,微芯生物有意将其研发与生产业务分离,上市主体本身专注于药品研发业务。

(二)泽璟制药——不具备原料药生产设施及生产能力,原料药委托第三方生产

泽璟制药是科创板第一家采取第五套上市标准的申报企业,该企业目前尚未拥有药品生产线,主要采用了 MAH 模式与原料药商合作完成原料药的上市前研究和未来的商业化生产,于2019年6月10日申报。

根据其招股书披露的内容,泽璟制药成立于2009年,是一家专注于肿瘤、出血及血液疾病、肝胆疾病等多个治疗领域的创新驱动型化学及生物新药研发企业。泽璟制药为甲苯磺酸多纳非尼原料药的上市许可持有人,泽璟制药本身不具备化学原料药的生产设施和生产能力,完全通过委托第三方药品生产企业进行该原料药的生产。

从微芯生物和泽璟制药的案例可以看出,医药研发企业摆脱生产线的束缚已逐步成为现实。随着药品上市许可持有人制度的全面推行,未来医药研发单位可以更专注于药品研发,进而提高创新药研发人员的积极性及研发成果的转化率;另一方面也有利于实现生产型医药企业的专业化和规模化生产。

三、上市许可持有人制度全面推出为医药企业登陆科创板带来的机遇

根据之前A股主板、中小板或者创业板的上市标准,盈利能力是首发上市的必备要件之一。这对于很多医药企业尤其是正处于研发阶段的医药研发单位来说,登陆A股资本市场的愿景往往显得可望而不可及。

但科创板极具包容性的上市标准的出台(五套标准各有所侧重,尤其是第五套上市标准)为仍处于研发阶段尚未盈利的医药企业登陆资本市场创造了有利条件。截至目前,已有泽璟制药、前沿生物、百奥泰及神州细胞四家尚未盈利的医药企业采用第五套标准申请在科创板成功上市。但另一方面,虽然科创板短期内并不看重企业的利润,但是上市公司的持续经营能力仍然是审核机构及投资者关心的核心要素。如果说科创板的推出为尚未盈利的医药企业打开了一扇大门,上市许可持有人制度的全面推行则为更多的医药研发单位拓宽了通向上市的道路。

在药品上市许可与生产许可捆绑的时代,企业只拥有药品技术但是没有生产线,就意味着无法独立获得药品上市许可,持续经营能力无法得到保障,很多医药企业不得不困顿于建设生产线的庸扰之中,或者在取得研发成果后直接止步于“卖青苗”,无法踏上资本市场之路。

而上市许可持有人制度下,更多的医药企业可以摆脱生产的困扰,直接对接市场,持续经营能力得到充分保障。在科创板和上市许可持有人制度的土壤下,非生产型的医药研发企业上市的可能性将大大提升,这对于广大的医药研发企业而言无疑是一个历史性机遇。

另一方面,“重研发、轻盈利”也是科创板的价值取向之一。申报科创板的医药企业去璞存真,将业务重心放在研发环节,这也与科创板的定位和价值取向相契合。而借助资本市场的东风,医药研发企业登陆科创板后将获得更多的资金和资源投入新药的研发和成果的转化,并最终惠及广大患者。

四、上市许可持有人制度下,申请在科创板上市的医药企业该如何应对挑战

上市许可持有人制度虽然为药品上市许可与生产许可松了绑,但是上市许可持有人的责任并不轻松。根据新《药品管理法》的规定,药品上市许可持有人作为药品上市许可的责任主体,对包括注册、生产、流通、监测和评价、质量追溯、信息公开等在内的药品全生命周期依法承担法律责任。

对于打算登陆资本市场的医药企业而言,如何控制好药品全生命周期的质量及相应的风险管理责任将是生产经营及上市审核中的重中之重。

(一)上市许可持有人制度下委托生产要做好质量把控

新《药品管理法》第三十一条规定,药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,配备专门人员独立负责药品质量管理。药品上市许可持有人应当对受托药品生产企业、药品经营企业的质量管理体系进行定期审核,监督其持续具备质量保证和控制能力。

药品上市许可持有人选择委托第三方生产时如何履行其管理责任?如何对受托生产企业进行有效监督?以及如何保证在委托生产、经营模式下的持续合规管控等?这一系列问题都是监管将会的关注要点。

比如泽璟制药的反馈问题中,上交所明确要求发行人补充披露委托第三方生产化学原料药存在的风险因素[4],已采取或拟采用的防范和控制相应风险的具体措施等,而泽璟制药已根据要求在招股说明书中补充披露了相关风险因素及风险防控措施[5]

(二)上市许可持有人制度下,要建立完善的药品追溯制度

新《药品管理法》在总则明确规定国家建立健全药品追溯制度,药品追溯制度是用信息化的手段保障药品生产经营质量安全,防止假药、劣药进入合法渠道,并且能够实现药品风险控制,精准召回。由于药品上市许可持有人需要对药品全生命周期的质量与风险承担责任,因此建立健全药品追溯制度显得尤为重要。

现有科创板申报企业中,华熙生物在第二轮、第三轮、第四轮及第五轮反复被问及药品追溯相关问题,除关心是否存在重复客户等业绩真实性问题外,还重点问询了问题产品的质量管控及追索问题[6]

华熙生物在回复时,重点从生产企业、医药流通企业、医疗机构等全产业链介绍其追溯体系的应用,进而论证药品研制、生产、经营、使用活动等方面均合法合法,并确保全过程信息真实、准确、完整和可追溯。当出现产品质量问题时,其亦能够通过全程追溯及时达到相关产品可召回、责任可追究的目的。

五、结语

科创板为培育生物医药企业提供了更好的资本土壤,上市许可持有人制度则为研发型医药企业上市提供了更大的行业机遇。相信在未来,在此双重制度的保障下,会有更多的科创型医药企业登陆科创板;同时,在资本的助力下,国内医药企业也将会走上一条更快、更健康的发展道路。


[1]所谓“卖青苗”,是生物制药行业对转让新药研发成果的形象比喻。即由于药品上市许可和生产许可捆绑,许多药企不得不在药品上市前低价卖掉研发成果,就跟农民卖青苗一样,虽然获得了一时的收益,但未来则可能面临颗粒无收的境地。

[2]申请在科创板上市的苑东生物即存在几款主要产品挂靠其他药品生产企业的问题,上交所在问询函中也要求重点核查并披露该模式的合法合规性。

[3]据百济神州(上海)生物科技有限公司介绍,以其申请的某生物制品为例,实施上市许可持有人制度试点将为其节省约 5 亿元人民币建厂成本,预计产品上市时间可缩短约 3-4 年。据再鼎医药(上海)有限公司介绍,以其申请的某化学药品为例,实施试点将为其节省约 1 亿元人民币的建厂成本和 2-3 年上市时间。具体参见中国食品药品监管杂志:《药品上市许可持有人制度改革的政策分析——以上海市试点经验为例 》,https://mp.weixin.qq.com/s/tbwkJVDH-G_1ILxlIkm-lw,最后访问日期:2019年9月19日

[4]公司可能会面临第三方生产的原料药不符合质量标准,或第三方的生产过程不符合GMP要求,或因为第三方业务安排等原因而无法按时或足额获取合同约定的合格原料药的风险。

[5]首先,面对合格原料药供应风险,泽璟制药与受托第三方签订MAH委托生产协议和质量协议并在生产过程中进行全程参与和监督,药品上市后在全国范围内筛选原料药生产商,经过工艺验证和批准后,列入其第三方化学原料药合格供应商名单;第二,面对合格原料药质量风险,泽璟制药聘请专业药品质量管理咨询公司对生产商神隆医药进行独立审计,泽璟制药始终掌控着原料药的质量控制方法和生产工艺流程,并全程跟踪药品生产过程。

[6]例如监管机构在第四轮问询中关注到,“公司目前已经建立了华熙生物防伪溯源管理平台,对于难以获得流向的经销商或医疗机构,要求其保留销售记录。第三次回复中说明,‘公司已建立追溯码、追溯系统及体系,能够获取经销商药品和Ⅱ类、Ⅲ类医疗器械的最终销售情况。’请发行人详细分析并披露‘华熙生物防伪溯源管理平台’使用的具体时间,未使用该平台前是否符合相关追溯的规定。请发行人说明‘对于难以获得流向的经销商或医疗机构,要求其保留销售记录。’的具体含义,在发行人医疗产品全程可追索的情况下,出现上述情况的原因。”


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