2019/08/30

新管法和新挑战—— 从实务角度评析新版《药品管理法》

作者:王建平黄建雯张运帷、黄中斌、郑入川

2019年8月26日,无数医药人翘首以盼的新《药品管理法》(“新药品管理法”)正式表决通过,引起了广泛关注。自媒体时代,新药品管理法的诸多亮点已经在过去的两天内得到了充分的报道。金杜医药团队从法律从业者角度,将新药品管理法概括成这么几句话:1.许多新制度的确针对了时下医药行业的症结,并且逐渐与国际接轨;2.这些制度的落地仍需诸多下位法、甚至是同位法的制定和调整;3.新制度带来新挑战,有待立法机构在制定各项实施细则时进一步细化、澄清、改善。我们结合实务经验,挑选以下9个话题,在此稍作展开分析。

1 药品的定义修改

原药品管理法规定“药品,是指用于预防、治疗、诊断人的疾病,有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质,包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等”。该等列举在概念上存在交叉,如血清、疫苗可能属于生物制品,与此处的“生化药品”存在交叉。此外,部分诊断产品在检验时需要用到的血清,其可能并没有治疗诊断的用途,但因为血清被列在药品的定义中,使得实践中产生血清是否需要按照药品监管的疑惑。

新药品管理法在列举药品时,将原表述修改为“包括中药、化学药和生物制品等”。这一表述与在药品注册中将药品分为中药和天然药物、化学药品和生物制品的规定和实践基本相符,极大减小了产生歧义的可能。接来下需要关注药品注册管理办法在修订时会对药品分类做怎样的调整。

2 上市许可持有人制度全国推行

新药品管理法新设一章“药品上市许可持有人”(“持有人”),用于规定持有人的权利和义务,将自2015年起在北京、上海、广东等省份尝试推行的上市许可持有人制度推广至全国范围。至此,持有人制度从试点方案成为一项全国通行的制度,其将对药品注册以及药品企业研发、生产、经营活动产生重大影响。我们也会在后续文章中进行详细分析,此处仅提取两个要点进行简要分析:

2.1 “最小规模”的药品上市许可持证主体恐难以实现

实务中我们注意到部分投资者希望通过设立“最小规模”(如仅包括少量必要人员和办公场所)的企业在中国持有药品注册文件。然而,当前在非持有人试点地区,取得药品注册文件的条件之一为具有生产条件、成为药品生产企业,因此,投资者可能需要花费大量的时间和金钱成本投资生产线,并使其满足药品生产质量管理规范(“GMP”)的要求。持有人制度最大的一个优势在于:允许药品注册申请人在不具备生产条件(即无需投资生产厂房等)的前提下,以“相对轻资产”的状态取得药品注册文件。

然而,在持有人制度试点下,持有人的法律责任并不轻。此次修订的新药品管理法规定持有人需要“对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究、不良反应监测及报告与处理等承担责任”,且其中第144条的首负责任制,也对持有人的责任承担能力提出较高要求。因此,持有人制度可能也无法实现投资者希望通过设立“最小规模”的企业在中国持有药品上市许可的设想。

根据我们的市场观察,目前获批的持有人绝大部分均为法人实体。新药品管理法第30条规定持有人是指“取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等”,将持有人试点对持有人定义中的“科研人员”删除,仅保留具有法人资格的企业和药品研制机构,可能也是与这一现实相呼应。

2.2 允许持有人转让药品上市许可将对药品品种交易产生影响

(1) 实践中,我们注意到许多药企都希望能够以较为简便的方式受让其他药企的药品品种。目前转让药品品种多是通过股权收购或根据《药品技术转让注册管理规定》通过药品补充申请的方式实现。前者往往谈判复杂、耗时较长,且无法专注于希望获得的药品资产;而后者限定技术转让的受让方为药品生产企业。依据《药品技术转让注册管理规定》,如果拟转让的药品品种已经取得药品批准文号,这一方式本质上是注销原药品批准文号以及发放新药品批准文号,而非单纯的药品批准文号转让,其需要通过药监部门的审评(包括对受让方的生产条件审核),时间、金钱和人力成本较高。

新药品管理法第40条允许持有人在经过国家药品监管部门的批准下,转让药品上市许可,但受让方应当具备保障药品安全性、有效性和质量可控性的质量管理、风险防控和责任赔偿等能力。虽然相关细则尚未发布,但鉴于持有人的上市许可转让没有要求受让方必须为药品生产企业,因此我们预计相关批准可能不会涉及对受让方的生产条件审核,相关成本有望降低。

(2) 在药品注册申请人必须为药品生产企业的非持有人制度时代,中国药企收购外国药企的药品资产和权利许可时,可能作为一项长期安排,也可能作为一项过渡安排,该药品仍将在境外生产并作为进口药品在中国销售,此时,该药品的进口药品注册证必须由境外许可方持有,而无法直接由境内被许可方持有(除非借用一些极其特殊的安排),从而导致了境内被许可方收购了药品的实质权益但无法掌控进口药品注册证的尴尬情形。

在新药品管理法颁布后,我们会持续关注药品注册管理办法会如何调整,可否实现境外许可方作为原进口药品注册证的持有人可将该进口药品的上市许可转让予境内被许可方,同时保留该药品在境外生产的安排。也就是说,境内主体是否可成为进口药品的持有人。这一点,新药品管理法本身并未给出答案。

3 取消GMP、GSP认证,加强事中事后监管

新药品管理法删除了现行法律中关于药品监督管理部门按照规定对GMP、药品经营质量管理规范(“GSP”)进行认证,并对认证合格的企业发给认证证书的规定。取而代之的是要求企业建立健全药品生产、经营质量管理体系,保证药品生产、经营全过程持续符合法定要求。

GMP、GSP认证的取消并不代表对药品生产、经营质量监督管理的放松,相反是对企业提出了更高的要求。GMP、GSP认证本身属于前置把关或事前的准入许可,因此容易导致一些企业出现重认证、轻质量管理的情况。取消GMP、GSP认证后,静态监管变为动态监管,药品生产、经营企业需要持续性地符合GMP、GSP的要求,保证药品在生产、经营全过程中的持续合规。

GMP、GSP认证的取消,实际上也体现出药品监督管理部门的监管思维从“重发证”到“重监管”的变化。认证取消后,药品监管部门会把更多的人力物力集中到日常监管中,进行飞行检查等一系列监管措施,侧重药品生产、经营的事中和事后监管,贯彻药品安全严监管的理念。对于原先通过认证后随着时间的推移逐渐无法持续满足实质认证条件的药企,这个监管变化会是一项巨大的挑战。

4 网售处方药解禁可期

4.1 从摇摆往复到解禁

网售处方药是否放开在近五年时间曾经引发过非常激烈的争论,官方态度经历了摇摆往复的过程,国家有关部门的观点也各不相同——现行的《药品流通监督管理办法》明确禁止药品生产、经营企业和医疗机构采用邮售、互联网交易等方式直接向公众销售处方药;而国家药监部门在近年先后发布的药品网络销售相关办法的征求意见稿中,关于网售处方药的态度一度反复;而国务院一系列有关“互联网+医疗健康”的规定允许在线开展部分常见病、慢性病复诊和在线开具部分常见病、慢性病处方,放开网售处方药似乎是应有之意。直到近期,2019年4月26日发布的《中华人民共和国药品管理法(修订草案)》依然规定“药品上市许可持有人、药品经营企业不得通过药品网络销售第三方平台直接销售处方药”。监管部门的模糊态度一度让相关从业者无所适从。

在新药品管理法中,国家首次正式表态放开网售处方药。新药品管理法没有明确禁止网售处方药,而是规定网售药品需要遵守有关药品经营的规定,同时仅强调“疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等国家实行特殊管理的药品不得在网络上销售”,并未明确把“处方药”列在其中。在全国人大常委会办公厅2019年8月26日的新闻发布会(“新闻发布会”)上,有关负责人答记者问时表示将制定药品网络销售监督管理办法和相关政策,在线上线下条件一致、确保处方的来源真实、确保配送符合GSP的前提下,允许网络销售处方药。

4.2 网售处方药的合规要求

即使将来药品网络销售的相关办法出台,正式解禁网售处方药后,可以预见这也不意味着可以在网上随意销售处方药。相关医药电商、互联网医院从业者仍需关注国家的法规调整以实现合规经营,包括但不限于遵守药品经营质量管理规范、处方的审核要求、处方药和非处方药分类管理的要求、药品广告和药品信息的展示要求等。

结合近年来国家大力鼓励“互联网+医疗健康”的发展以及市场上涌现一大批互联网医院的趋势,网售药品如何与互联网诊疗、互联网医院衔接亟待明确。目前除了《互联网药品交易服务审批暂行规定》以外,国家并没有就网售药品出台专门的规定。而在《互联网药品交易服务审批暂行规定》规定的互联网药品交易服务机构资格证书的行政许可被接连取消后,各地药监部门对该规定如何适用存在不同的理解。新药品管理法规定网售药品具体管理办法由国务院药品监督管理部门(药品销售主管部门)会同国务院卫生健康主管部门(互联网诊疗、互联网医院主管部门)等部门制定,我们理解国家也意识到了这两个领域的监管脱节,并有意通过统一的新规弥补这一缺陷。我们也会在后续文章中结合新药品管理法与大家进一步讨论网售药品的相关问题。

5 假药、劣药定义修改

新药品管理法第98条对“假药”、“劣药”的定义进行了修改,其将原药品管理法中“按假药论处”、“按劣药论处”的内容合并到“假药”、“劣药”的定义中,并且对一些具体条款进行了调整,如被污染的药品从“按假药论处”调整到劣药的定义中,具体内容不赘述。其中最为亮眼的修改是将必须批准而未经批准生产、进口的药品从假药的定义中删除,单独列举一款“禁止未取得药品批准证明文件生产、进口药品”,这意味着类似“药神”从国外海淘未注册的抗癌药并在境内转售的情形不再按照销售假药处罚(关于《我不是药神》和现行法规下海淘抗癌药的可行性,可以参考金杜医药团队先前发布的文章《<我不是药神>中的那些药事》以及《我能海淘抗癌药吗》)。

因《刑法》采用药品管理法的定义判断假药,药品管理法关于“假药”的定义将影响到罪与非罪的判断。在原药品管理法中,未经注册就进口的药品按假药论处,所以因病人“等不及”、“不能等”而催生的“药神”们可能面临相关的行政处罚乃至《刑法》项下销售假药的刑罚。虽然2014年底,最高人民法院、最高人民检察院出台了《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》,规定销售少量未经批准进口的境外药品,没有造成他人伤害后果或者延误诊治,情节显著轻微危害不大的,不认为是犯罪,为上述刑事违法原则开了一个口子,但相关的刑事风险依然存在。在新药品管理法中,未经注册的药品不再被认定为假药,因此“药神”们的刑事风险进一步降低。

然而,这一规定并不意味着国家就此放开了未取得药品批准证明文件生产、进口药品的行为。除了上述禁止性规定以外,新药品管理法同样就此禁止性规定确立了罚则,违反者可能面临最高药品货值金额30倍的罚款,但同时新药品管理法给“药神”们留了一个口子,即“未经批准进口少量境外已合法上市的药品,情节较轻的,可以依法减轻或者免予处罚”。结合新闻发布会,我们理解进口药品必须经过批准是一个首要原则,该等修改本质上是使得假药的定义更加着眼于其专业技术标准而非行政管理标准,同时也对执法现实进行了回应。

在此前提下,新药品管理法实际上是加重了对于生产、销售假药劣药行为的处罚。如生产、销售假药的罚款最高额从货值金额5倍增加为30倍,生产、销售劣药的罚款最高额从货值金额3倍增加为20倍;生产销售假药或生产销售劣药且情节严重的,相关人员禁止从事药品生产、经营活动的时限从10年改为终身;此外新增一条药品使用单位(如医疗机构)使用假药、劣药的,按照销售假药、零售劣药的规定处罚,情节严重的,相关人员吊销执业证书。因此“药神”们以及跨境电商从业者们在进口、销售国内未经注册的药品,以及医疗机构在使用“药神”们提供的药品时仍需三思。

6 药物研制和创新审评审批机制

6.1 药物非临床研究

对于药物非临床研究,原药品管理法中仅规定药物非临床安全性评价研究机构应当执行药物非临床研究质量管理规范。相较而言,新药品管理法提出更为全面的要求,明确药物非临床研究应当符合国家有关规定,既包括上述药物非临床研究质量管理规范,还包括试验动物使用管理办法等相关法规,同时特别提出药物非临床研究应当保证数据、资料和样品的真实性。

6.2 药物临床试验

新药品管理法明确申请人在临床试验申请受理之日起60日内,未收到国务院药品监督管理部门的通知的,视为同意,可以按照提交的方案开展临床试验。临床试验默示许可制度的规定在2018年7月国家药品监督管理局发布的《关于调整药物临床试验审评审批程序的公告》中首次提出,新药品管理法将这项改革成果上升为法律规定。

新药品管理法注重保护受试者权益,吸收了部分《药物临床试验质量管理规范》中的要求,例如,临床试验方案应当经伦理委员会审查同意;实施药物临床试验应当取得受试者或其监护人自愿签署的知情同意书;药物临床试验期间,发现存在安全性问题或者其他风险时,临床试验申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验并向国务院药品监督管理部门报告。

此外,新药品管理法还允许“对正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物,经医学观察可能获益,并且符合伦理原则的,经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者”,我们理解这一规定一方面是为紧急病人(尤其是缺乏可选治疗的罕见病)提供紧急的治疗手段,另一方面可能是国家对于“真实世界研究”的一个探索。药品审评中心在2019年5月发布的《真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)》显示国家正在对真实世界研究进行探讨,其中明确真实世界研究支持药物研发和监管决策的情形之一就是罕见病治疗药物的研究。

6.3 创新审评审批机制

(1) 沟通交流和专家咨询制度

新药品管理法增加了国务院药品监督管理部门应当完善审评审批机构与药品注册申请人之间的沟通交流、专家咨询等机制的要求,进一步优化审评审批流程,提高审评审批效率。

(2) 关联审评审批

关联审评审批在2018年原国家食品药品监督管理总局发布的《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》已经提出,明确取消药用辅料与直接接触药品的包装材料和容器的审批,提出原料药、药用辅料和直接接触药品的包装材料和容器在审批药品制剂注册申请时一并审评审批。新药品管理法将这项改革成果上升为法律规定,同时进一步完善,要求对药品的质量标准、生产工艺、标签和说明书也一并核准。但同时,关联审评对于审评中药品的并购活动也会带来挑战,即如果收购方拟改变原料药的供应方等安排,将会直接影响到整个药品评审的进程。

(3) 优先审评审批

新药品管理法增加对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药品实行优先审评审批的规定。由于儿童用药的特殊性,用量少、临床试验研发难度大,因此,一直以来儿童药品的研发积极性较低。为解决我国目前儿童用药品种、适用剂型和规格短缺的现状,新药品管理法明确鼓励儿童药品的研制并纳入优先审评审批。

(4) 附条件审批

新药品管理法增加规定,对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及公共卫生方面急需的药品,药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的,可以附条件批准,并在药品注册证书中载明相关事项。附条件的审批有利于将新药提早应用于病情严重、无法继续等待的急需病人,缩短临床试验的研发时间。

对附条件批准的药品,新药品管理法也进行了严格限制,持有人应当对附条件批准的药品采取相应风险管理措施,并在规定期限内按照要求完成相关研究,如未按照要求完成研究,或者不能证明其获益大于风险的,国务院药品监督管理部门应当依法处理,直至注销药品注册证书。

7 药品零售连锁

与单体零售药店相比,药品连锁经营具备规模、质量、服务、物流等统一化管理的优势,对于药品质量安全管控能力较强,因此,新药品管理法增加明确国家鼓励、引导药品零售连锁经营。

然而,由于我国药品零售连锁行业的起步较晚,统一化管理水平较低,药品零售连锁企业总部对配送中心、零售门店的管理水平参差不齐。根据各地药品监督管理部门公布的检查整治文件,药品零售连锁企业出现的问题包括没有配备相关药学技术人员、药学技术人员不在岗、药品采购不正规、药品储存不规范、违规销售药品等等。因此,为促进药品零售连锁企业的统一化管理,新药品管理法明确要求从事药品零售连锁经营活动的企业总部,应当建立统一的质量管理制度,对所属零售企业的经营活动履行管理责任。

目前,药品零售连锁企业建立统一质量管理制度的具体要求,主要由各省级药品监督管理部门制定。因此,对于统一化管理水平较低的药品零售连锁企业,需要密切关注省级药监局制定的具体管理办法,按照要求对零售门店实行统一品牌标示管理、统一药品质量管理、统一采购管理、统一配送管理、统一财务管理、统一网络信息管理、统一服务质量管理等管理制度,建立符合规定的统一质量管理制度将成为一项巨大的挑战。特别是关于物流配送,现行法规下对于从事药品的物流配送究竟应该取得什么资质还有一定的模糊地带,有待立法机构进一步澄清。

8 药品追溯制度

新药品管理法增加规定药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当建立并实施药品追溯制度,提供追溯信息,保证药品可追溯。

药品追溯制度的出台与互联网技术的发展密不可分,将广泛应用于各个领域的追溯系统应用于药品领域。由于药品从生产、销售、配送、储存到使用,涉及多个环节,监管难度高,其中任何一个环节出现问题,都可能导致药品安全事件的发生。因此,药品追溯制度的引入,可以对药品全流程的各个环节进行把控,以“一物一码、一码同追”为方向,实现药品最小包装单元可追溯、可核查。

药品召回制度实际上也依赖于药物追溯制度,在出现药品安全事件时,可以通过追溯系统快速、准确查找发生问题的具体环节,并及时召回相关药品,采取补救措施。同时,药品追溯制度也便于药品监督管理部门厘清各环节中各主体的责任,实现科学监管。

目前,国家药品监督管理局已发布一系列相关规定,如《关于药品信息化追溯体系建设的指导意见》、《药品信息化追溯体系建设导则》、《药品追溯码编码要求》、《药品追溯系统基本技术要求》、《疫苗追溯基本数据集》和《疫苗追溯数据交换基本技术要求》。由于新修订的《药品管理法》将药品追溯制度上升到法律层面,药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构需要按照相关规定,升级自身的药品追溯系统,确保药品信息可追溯。

9 法律责任明显加重

新药品管理法明显加重了对违反规定的行为的行政处罚。具体体现在以下方面:

9.1 处罚力度大幅提高

如上文第5条提到的生产、销售假药、劣药的罚则修改,再如针对未取得药品生产许可证、药品经营许可证或者医疗机构制剂许可证生产、销售药品的行为,原药品管理法的罚款最高额为货值金额5倍,现改为30倍,且货值金额不足10万元的,按照10万元计算。

9.2 实行首负责任制,规定惩罚性赔偿

新药品管理法第144条规定因药品质量问题受到损害的,受害人可以向药品上市许可持有人、药品生产企业请求赔偿损失,也可以向药品经营企业、医疗机构请求赔偿损失。接到受害人赔偿请求的,应当实行首负责任制,先行赔付。根据首负责任制,我们理解受害人对于药害事件的被告主体具有选择权,当受害人选择上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业或医疗机构之一作为被告时,各方不得以任何原因为由进行抗辩。首负责任制加大了药品质量问题受害人的保护力度,主要是为了避免出现药害事件时,各主体互相推诿,导致药品质量问题受害人的合法权益无法得到保障。这一点也会对上市许可人与受托生产企业和受托销售企业的谈判带来挑战,毕竟每一方都有可能直面索赔,如何在上市许可人、受托生产企业和受托销售企业质之间分配责任进行追偿将成为上市许可交易的重点谈判内容之一。

此外,该条还规定生产假药、劣药或者明知是假药、劣药仍然销售、使用的,受害人或者其近亲属除请求赔偿损失外,还可以请求支付价款10倍或者损失3倍的赔偿金;增加赔偿的金额不足一千元的,为一千元,大大加重了违法者的违法成本。因此相关企业需要考虑投保产品质量险以平衡相关风险。

9.3 新增部分严重违法行为责任到人且处罚加重

如生产、销售假药,或者生产、销售劣药且情节严重的,处罚的个人从原先的“直接负责的主管人员和其他责任人员”基础上新增了法定代表人和主要负责人,禁止从事药品生产、经营活动的时限从10年改为终身,并新增没收违法行为发生期间自本单位所获收入和最高所获收入3倍的罚款,以及最高15日的行政拘留。

“责任到人”的规定将药品生产、经营活动与药品生产、经营企业的法定代表人、主要负责人等人员捆绑在一起,增强相关人员对药品生产、经营管理的安全意识和责任意识,促进企业在药品生产、经营过程中进行严格自查。

对于一部实施了18年才大修的大法,此次大修的重要性不言而喻,对于未来3至5年的医药市场规范有重要的指引作用。借着新药品管理法的东风,金杜中国也将在9月迎来医药主题月,我们会就上市许可人制度、网售处方药、临床试验等热点话题进一步展开专题分享,敬请期待。


*张宇、郝晓宇、曹佳培、李沁祎对本文亦有重要贡献。


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