2017/10/31

《药品管理法》修正案草案深度解析

作者:黄建雯(合伙人)

为进一步深化药品领域改革,继中共中央办公厅、国务院办公厅2017年10月8日发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(“《创新意见》”)后,食品药品监管总局于10月23日公布了《中华人民共和国药品管理法修正案(草案征求意见稿)》(“《草案》”),《草案》充分吸收和体现了近年药品领域改革的重大内容,包括上市许可持有人制度、取消GMP及GSP认证、临床试验机构实行备案管理、明确CRO法律责任等。

全面实施药品上市许可持有人制度

上市许可持有人制度是国际较为通行的药品上市、审批制度,《草案》总结了药品上市许可持有人制度的试点经验,全面落实了药品上市许可持有人制度,将提高我国新药研发和创新积极性,促进我国医药产业的快速健康发展。 

1. 药品上市许可持有人 

《草案》在总则增加了第五条并规定“国家实行药品上市许可持有人制度,药品上市许可持有人对药品安全、有效和质量可控承担法律责任”,明确了国家开始实行药品上市许可持有人制度。上市许可持有人制度是指:取得药品批准文号的申请人,为药品上市许可持有人。药品上市许可持有人可以自行生产药品和自行经营药品的;也可以委托具备相应资质的药品生产经营企业生产经营其药品的,委托时应当与受托企业签订委托协议,明确双方权利、义务和责任,保证受托企业的生产经营行为符合本法规定的要求。 

《草案》第三十一条规定“取得药品批准文号的申请人,为药品上市许可持有人”,并在第三十二条规定了成为药品上市许可持有人应当具备的能力和资质,[1]但并没有对申请人的主体范围做出明确规定。根据2016年颁布的《药品上市许可持有人制度试点方案》,试点行政区域内符合条件的药品研发机构和科研人员均可作为药品注册申请人;然而在近期公布的《药品注册管理办法(修订稿)》(以下简称“注册办法修订稿”)第四条明确规定“申请人是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构”,且明确了境内和境外申请人的具体资质要求。[2]《注册办法修订稿》的这一规定,体现了药品监督管理部门在考量了试点区域的实际情况和科研人员承担责任的能力等要素之后,更倾向于让能够承担相应法律责任的机构成为申请人。虽然《草案》并没有明确规定申请人的主体范围,我们认为监管部门更倾向于将申请人的主体范围限定在能独立承担法律责任的药品生产企业和研发机构。 

值得注意的是,对于境外药品上市许可持有人,《草案》第三十二条规定其还应当指定境内具备相应质量管理、风险防控、责任赔偿能力的企业法人,履行本法规定的境内上市药品管理义务,共同承担法律责任。这也与《注册办法修订稿》第四条体现的精神相一致,[3]体现了监管部门对境外药品上市许可持有人法律责任的重点监管。 

2. 上市许可持有人的变更 

有关上市许可人资质是否可以变更和转让,在法律法规没有明确之前一直是一个有争议的问题。现实中,因为存在转让、继承、企业合并和解散等实际需要,确立变更上市许可持有人的制度显得十分必要。 

《草案》第三十二条第三款明确规定“变更药品上市许可持有人应当符合本法规定的条件,并经国务院药品监督管理部门批准。”该条款明确了上市许可持有人资质,在符合法律规定和经监管部门批准的条件下可以转让,对上市许可持有人可以说是重大的利好消息。 

《草案》明确允许上市许可持有人的变更,与国际接轨,可以促进我国药品领域新药研发和创新的积极性,确立我国上市许可持有人制度的长远发展趋势,推动我国医药领域的快速健康发展。 

3. 上市许可持有人再评价义务 

现行《药品管理法》规定国务院药品监督管理部门应当对已经批准生产上市的药品进行再评价。[4]然而,《草案》在第三十四条中将药品再评价的义务归于药品上市许可持有人。[5]《草案》进一步规定,药品上市许可持有人未按规定履行药品再评价义务的,监管部门应责令其开展再评价;必要时,监管部门可以直接组织开展再评价。 

《草案》虽然没有直接给药品上市许可持有人未履行药品再评价义务规定严格的法律责任,但我们认为《草案》将再评价义务归于药品上市许可持有人的规定,应当值得上市许可持有人引起注意。 

4. 上市许可持有人的法律责任 

《草案》为药品上市许可人持有人设置了明确的法律责任。《草案》第九十四条规定,药品上市许可持有人违反本法第三十二条规定的,[6]处十万元以上的罚款;情节严重的,责令停产、停业整顿,直至撤销药品批准文号;构成犯罪的,依法追究刑事责任。 

除了上述第九十四条的法律责任条款,《草案》还在相关法律义务和法律责任条款中相应增加了药品上市许可持有人(如:第七十一条的不良反应报告制度,第七十二条关于接受药品检验机构的业务指导,第八十条关于从违法企业购进药品等);同时在相关条款中将药品生产企业改成药品上市许可持有人(如:第七章药品价格和广告的管理中的若干条款,以及第九十条关于在药品购销中暗中给予、收受回扣,第九十一条关于在药品购销中收受回扣等)。 

值得注意的是,在上述相关条款中,将药品生产企业全部改成药品上市许可持有人,虽具有一定的合理性,但是是否能涵盖全部主体有待讨论。例如,当生产企业仅是受托进行生产时,这一主体既不是药品上市许可持有人,也不是经营企业或医疗机构,因此并未涵盖在上述法条中。受托生产企业很可能以此为由逃避相关法律责任。所以,在上述条款中将生产企业全部替换为药品上市许可持有人是否全面值得商榷。 

简化行政审批,取消药品生产质量管理规范(GMP)及药品经营质量管理规范(GSP)认证

《草案》第十条取消了药品生产企业应当取得GMP认证的规定,而是转为规定“药品生产应当符合《药品生产质量管理规范》,建立健全质量管理体系,保证生产过程持续合规”。本项修改虽然取消了生产企业应取得GMP认证的规定,但是并不代表对药品生产质量管理监督的放松,而是实际上提出了更高的要求。改革后,药品生产企业一方面要符合原来GMP认证的要求,同时要建立起完善的质量管理体系,保障整个生产过程持续合规。过去有些企业在通过了GMP认证后,反而放松了对药品生产质量管理的要求,而在改革后,保证生产过程持续合规的要求会大大避免生产企业在获得行政审批之后就万事大吉,“一证无忧”的情况出现。 

此外,《草案》第十六条还取消了对药品经营企业进行GSP认证的规定,而是仅规定“药品经营企业应当按照《药品经营质量管理规范》经营药品”。 

GMP、GSP认证的取消,实际上体现的是药品监督管理部门监管思维的变化,从“重发证”到“重监管”的变化。法律责任层面,行政审批的简化一定程度上减少了行政程序,节约了行政资源,监管部门不再对“按规定向企业发放GMP、GSP认证证书和对取得认证证书的企业履行跟踪检查的职责”[7]承担法律责任。然而,药品生产企业和经营企业自身的法律责任并没有因行政审批的简化而减轻。根据《草案》第七十九条第一款规定,药品的生产企业、经营企业未按照规定实施《药品生产质量管理规范》、《药品经营质量管理规范》的,给予警告,责令限期改正;逾期不改正的,责令停产、停业整顿,并处五千元以上两万元以下罚款;情节严重的,吊销《药品生产许可证》和《药品经营许可证》;构成犯罪的,依法追究刑事责任。可以说,虽然《草案》取消了GMP和GSP的认证,但实际上是给企业的生产质量管理规范和经营质量管理规范提出了更高更严格的要求。

临床试验机构实行备案管理

《草案》另一项重要改革体现在对新药临床试验的规定。《草案》第二十九条规定,研制新药必须经伦理委员会审查同意后,向国务院药品监督管理部门提交新药临床试验的申请。开展新药临床试验,应当在具备相应条件的临床试验机构进行,药物临床试验机构实行备案管理。 

药物研发的一个重要环节就是临床试验,临床试验耗时长,成本高。而我国目前临床试验机构资源相对紧缺,对临床试验机构进行认定已经不能满足医药业创新发展的需求。此次改革规定临床试验机构实行备案管理,可以缓解临床试验机构资源短缺的问题,鼓励更多医疗机构参与到临床试验中来。 

法律责任方面,《草案》第七十九条增加了药物临床试验机构未按照规定实施药物临床试验质量管理规范,情节严重的,“五年内不得开展药物临床试验相关工作;构成犯罪的,依法追究刑事责任。”同时,药物临床试验机构未按照《草案》第二十九条规定备案的,责令改正,给予警告,并可以处十万元以下罚款。

落实一致性评价和生物等效性试验相关规定

早在2016年3月,CFDA转发了国务院办公厅发布的《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发[2016]8号),一致性评价的大幕已经正式拉开。而关于生物等效性试验,CFDA在2015年12月也发布了《国家食品药品监督管理总局关于化学药生物等效性试验实行备案管理的公告》。本次《草案》在第二十九条中正式落实了相关规定。 

《草案》第二十九条规定,“研制与已上市原研药品或者参比药品安全、质量和疗效一致的药品,应当按照国务院药品监督管理部门的规定开展药学、药理、毒理等研究;需要开展生物等效性试验的,应当报国务院药品监督管理部门备案。”生物等效性试验实行备案管理,有利于降低一致性评价的成本。而在法律责任方面,《草案》第七十九条规定,开展生物等效性试验未按照《草案》第二十九条规定备案的,责令改正,给予警告,并可以处十万元以下罚款。

强调药物研究和试验相关主体的法律责任

《草案》在第七十九条中强调了药物研究和试验相关主体的法律责任。首先,该条款明确将合同研究组织(CRO)加入到药物研究和试验相关主体中来,并规定药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构和合同研究组织未按照规定实施药物临床试验质量管理规范的,给予警告,责令限期改正;逾期不改正的,责令停产、停业整顿,并处五千元以上两万元以下的罚款;情节严重的,药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构、合同研究组织五年内不得开展药物非临床安全性评价研究、药物临床试验相关工作。构成犯罪的,依法追究刑事责任。 

此外,《草案》第九十五条还强调了药物非临床安全性评价研究机构、药物临床试验机构和合同研究组织存在资料或者数据造假违法行为时的法律责任。 

药物非临床安全性评价研究和药物临床试验是验证药品安全性和有效性的重要科学手段和依据。《草案》强调了相关主体的法律责任内容,对保障药品质量有着举足轻重的影响作用。另外,《草案》将CRO加入到药物研究和试验相关主体中来,并规范其法律责任,长远来看有利于我国CRO行业的持续健康发展。

明确单位直接负责人员和主管人员的责任

《草案》第九十五条和第九十六条明确了药物非临床安全性评价机构、药物临床试验机构、合同研究组织、药品上市许可持有人、药品生产企业和经营企业以及医疗机构存在资料或者数据造假行为以及其他违法行为的,其单位的直接主管人员和其他直接负责人员需要承担相应法律责任。 

药品领域的安全是人命关天的大事,《草案》加强了对违法行为的整治,推动民事、行政、刑事责任相衔接,给企业的管理人员和负责人员设置了明确的红线,彰显了法律的震慑力和监管部门继续推动医药行业良心健康发展的决心和信念。

《草案》其他修正内容

1. 建立职业化药品检查员制度 

《草案》第六十四条规定国家建立药品职业化检查员制度。当前药品领域监管任务成倍增长,而监管人才仍然不足,相信随着职业化药品检查员培训、管理、薪酬、晋升等制度的建立健全,会吸引越来越多的人才加入进来。 

2. 原料药、辅料与药品一并审批 

《草案》第三十一条第三款规定“生产药品所需的原料药、辅料,由国务院药品监督管理部门审批时一并审批”。此项改革有利于行业规范度的提升,改善小散乱差的现象,具有质量优势和技术优势的龙头企业也将从中获益。法律责任方面,《草案》第四十九条规定,使用依照本法需要一并审批而未审批的原料药生产的,为假药。 

在药品监管制度不断创新的当下,药品监管领域的改革备受瞩目。本次《药品管理法》的修改,以修正案的方式,依据国家政策和实践基础,提出了众多有建设性的改革措施。本次《药品管理法》的修改紧紧围绕《创新意见》,我们期待《药品管理法》未来的全面修订,必将进一步推动我国医药领域的持续健康发展。


[1]《药品管理法修正案(草案征求意见稿)》,第三十二条:药品上市许可持有人应当建立药品质量保证体系,具备质量管理、风险防控、持续研究、责任赔偿等能力,对药品临床前研究、临床试验、生产经营、不良反应报告等承担全部法律责任。

[21]《药品注册管理办法(修订稿)》第四条:申请人,是指提出药品注册申请并承担相应法律责任的机构。境内申请人应当是在中国境内合法登记并能独立承担法律责任的药品生产企业或研发机构。境外申请人应当是境外合法制药厂商,应当指定境内具备相应质量管理、风险防控、责任赔偿能力的法人办理注册事项。

[3]《药品注册管理办法(修订稿)》第四条,第三款:境外申请人应当是境外合法制药厂商,应当指定境内具备相应质量管理、风险防控、责任赔偿能力的法人办理注册事项。

[4]《药品管理法》(2015年修正,现行),第三十三条。

[5]《药品管理法修正案(草案征求意见稿)》,第三十四条,第二款,有下列情形之一的,药品上市许可持有人应当主动开展药品再评价:(一)根据科学研究的发展,对药品的安全性、有效性有认识上的改变;

(二)发现新的潜在风险或者风险改变的;(三)通过药品不良反应及其他与用药有关的有害反应监测、风险评估等发现药品可能风险大于获益的。 

[6]见脚注1。

[7]《药品管理法》(2015年修正,现行)第九十三条,第一款。

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