2019/09/12

医药企业投资并购中的专利深度尽职调查

作者:孟凡宏 、袁森  

刚刚迈入2019年,医药企业投资并购领域就陆续迎来了数笔重大交易,如百时美施贵宝950亿美元并购新基制药,礼来80亿美元并购生物制药公司Loxo Oncology,武田制药620亿美元并购罕见病制药公司夏尔,以及罗氏48亿美元并购基因治疗研发公司Spark等。有医药领域专业人士认为,今后的三到五年,药企并购仍将是大趋势。

谈及并购,就不得不提尽职调查。“尽职调查(Due Diligence)”,亦称审慎调查,是指在企业买卖、投资、合作、并购等交易活动中,事先针对特定标的所进行的调查程序。一般来说,只要交易双方认为重要或足以影响商业决策的事项,都应列为尽职调查的内容。

对于医药企业而言,由于药品研发周期长、资金投入高、商业价值大且易仿制,因而对专利的依赖性极强,往往需要形成强有力的专利布局,才能获得尽可能大的经济效益。可见,专利是医药企业的最核心资产之一。如此,在开展医药企业投资并购尽职调查时,如何评估目标专利的价值和存在的风险将至关重要,这不仅会直接影响交易的价格,还会导致交易结构的重大变化,甚至是交易项目的直接流产。

然而,由于药品专利的技术含量高且相关法律规定繁杂,其尽职调查需要考虑的维度也较多,稍有不慎就可能埋下隐患,以至于给并购方带来代价高昂的诉讼纠纷,因此专利尽职调查的深度至关重要。但是,专利深度尽职调查往往涉及专利技术全景调查、专利技术可自由实施性、专利合法性、专利完整性、专利保护力度以及专利价值等诸多方面,需要花费较高的时间成本和经济成本,而并购项目的期限一般较短,往往需要尽快得出尽调结论。为此,在实践中,并购方或立即全面开展各项专利尽调工作,以期尽快完成任务(成本极高),或浅尝辄止,选择浅度的常规尽调(仅核实专利基本信息,难以全面评估相关风险)。对此,根据我们在医药企业并购中的实践经验,可以采用逐层递进的方式进行专利深度尽职调查,以兼顾尽调有效性、效率和成本控制。具体而言,建议按照如下步骤逐步开展尽职调查工作:

  第一步、 专利技术全景调查

此层面尽职调查建议利用专利分析的手段,构建专利地图,以查明行业成熟度、行业主要竞争对手分布、主要竞争对手的技术发展路径、行业技术发展的热点和空白点等情况。调查思路大体如下:专利总申请趋势分析→专利分布情况分析→主要申请人分析→重点专利技术分析。

模拟案例:

背景:并购方A企业拟并购国内B药企,其中B药企是一家主要生产低分子量肝素类药品的企业,其销售市场主要集中在国内。

对此,可以针对B药企进行如下专利技术全景调查:

1. 全球肝素专利总申请趋势分析

 
调查结论:肝素的临床应用已趋于成熟,研究热度降低,申请量趋于稳定。

2. 全球肝素专利地理分布情况

 
调查结论:肝素专利主要分布在美国、中国,两者数量相当。

3. 全球肝素专利主要申请人分析

3.1主要申请人
 
                                             
调查结论:在肝素类药品和组织材料申请领域,前十位均被美、欧、日占据,其中塞诺菲-安万特独占鳌头,研发实力非常雄厚。在肝素生产方法领域,主要申请人为国内企业青岛九龙,而国外企业生化学工业株式会社和塞诺菲-安万特也居前十位。

3.2赛诺菲-安万特的技术发展路径

   
调查结论:赛诺菲-安万特的肝素专利申请涉及范围很广,从肝素生产到结构测定,从抗凝血抗血栓用途到非凝血用途均有申请,因此形成了全面、多层次的专利保护。此外,赛诺菲-安万特未来的技术发展方向为下游新型肝素类药品的制备。

3.3赛诺菲-安万特的中国有效专利

 
调查结论:塞诺菲-安万特在中国拥有7项有权专利以及1项未决专利。这些有权专利的申请日均较早,且涉及多个细分技术领域中,应当重点关注。

4. 调查重点专利技术-低分子量肝素的制备方法以及代表性低分子量肝素类药品

4.1 低分子肝素的制备方法

 
调查结论:低分子量肝素主要通过化学降解和酶降解的方法制备。在化学降解中,最常用的方法是亚硝酸降解法和β-消除降解法。

4.2代表性低分子量肝素类药品
         
调查结论:依诺肝素、达肝素、那屈肝素是低分子量肝素类药品的三大主要品种,目前分别由塞诺菲-安万特、辉瑞、葛兰素史克三大药企生产,这三款产品很可能是B药企产品的主要竞争对手。

5. 总结

(1)在行业成熟度方面,肝素技术已进入成熟期;

(2)在竞争对手方面,B药企的主要竞争对手为赛诺菲.安万特、辉瑞、葛兰素史克、诺瓦提斯公司、阿斯图特医药公司、青岛九龙等;

(3)在主要申请人技术发展路径方面,塞诺菲-安万特的专利申请涉及新肝素化合物、分析测定、抗凝血抗血栓药品及非抗凝药品等多个方面,专利布局完善。此外,其最新的技术发展方向为下游新型肝素类药品;

(4)在行业技术发展的热点和空白点方面,新型低分子量肝素类药品仍是目前的主要研发方向。

基于上述(1)-(4)的结论,可将B药企的专利技术与主要竞争对手的专利技术进行直接对比,以评估其成熟度、先进性、可替代性以及应用前景。
就本案例而言,通过专利技术全景调查,并购方A可以全面了解B药企在行业中的处境及其产品竞争力,以初步判断是否继续本次并购交易。显然,这要比在未深入了解行业背景的情况,盲目地全面开展专利深度尽职调查要明智得多。

在专利技术全景调查之后,如果并购方对调查结果满意并仍希望进行交易,则可继续开展下述第二步工作。

第二步、调查专利技术是否可自由实施(FTO)

技术自由实施(Freedom to Operate或FTO)是指实施人可在不侵犯他人专利权的前提下自由地使用该技术,并将由该技术生产的产品投入市场。近年来,医药企业的专利诉讼逐年增加,使得众多药品在上市的过程中接连碰壁。要避免出现这种情况,通过FTO来评估专利侵权风险显得至关重要。如果FTO分析的结论非常不利(例如存在大量障碍专利),并购方可以选择终止本次交易,而不必再进行进一步的尽职调查。

具体地,以核心的药品专利为例,我们建议按以下步骤进行FTO分析:

(1)根据检索目标区域选择合适的商业化数据库,例如国内检索时可以选择Patsnap、Incopat、Soopat、Baiten、Innojoy或国知局CNIPA提供的数据库,国外检索时可以选择Total Patent、Derwent Innovation。此外,对于化药结构的检索,推荐结合Scifinder进行,而对于涉及序列的生物药的检索,推荐结合SNT、GenomeQuest或NCBI中的BLAST进行;

(2)确定核心技术方案,即掌握药品的成分、微观结构、粒度分布、物理参数、生物活性、药效、制备方法、中英文名称/扩展名称、中英文商品名、CAS号等基本信息。这些信息可以从多种渠道获得,如由目标公司直接提供、查询目标公司网站、查询目标公司专利、Baidu、Google、FDA、NMPA、PubChem、AdisInsight等等;

(3)制定检索策略。首先,需要构建检索式,由于药品的复杂性,往往需要采用多种检索方式,以保证检索的全面性,如可以选择中文关键词、英文关键词、同义词、近义词、上下位概念、分类号、化学式、生物序列、申请人和发明人等。其次,还需要选定检索范围,如考虑保护期限、地域(中国、美国还是其他)以及检索内容(全文检索OR 权利要求检索 OR 标题检索等)等; 

(4)专利文件筛选。可以分两个阶段来进行,初步筛选和精细筛选。在初步筛选时,通过阅读标题和摘要,排除明显与检索技术方案不相关的文件。在精细筛选时,将检索到的专利文件权利要求与技术方案做整体上的技术相关性对比,排除明显没有侵权风险的文件,筛选出高度相关的专利;

(5)侵权对比分析。主要包括技术特征拆分、确定权利要求保护范围、检索技术方案技术特征拆分以及侵权对比四个步骤。基本方式是将高度相关专利和目标药品的技术特征以列表的形式分别一一比对,并列出比对结论及简要理由,根据“全面覆盖原则”、“等同原则”、“禁止反悔原则”、“捐献原则”以及“先用权原则”进行侵权风险的分析判断,综合分析检索的技术方案是否落入该专利的保护范围。需要注意的是,在对比分析过程中,应当结合相关专利的审查意见通知书、申请人答复意见书、复审及无效档案等,以判断是否有可能适用禁止反悔原则;

(6)根据侵权分析结果,获得高风险专利清单,并针对本次并购项目给出建议的解决方案。例如,对于授权专利,可以提出无效请求;对于未决专利申请,可以提出第三方公众意见。此外,如有可能,也可给出规避建议,以避开高风险专利的保护范围。

如果FTO分析的结论乐观,并购方仍希望进行交易,则可继续开展下述第三步工作。

第三步、调查目标企业专利合法性、完整性以及保护力度

此层面尽职调查建议如下进行:

1、调查专利基本信息

包括核查专利类型、专利费用缴纳情况、专利授权情况、专利的地域性、专利复审、无效、质押、许可、查封等法律状态;

2. 调查是否存在专利权属争议

(1)自主申请时,应当调查发明人与企业之间劳动合同中关于发明创造权属的约定以及发明人专利申请权的转让证明;

(2)联合申请时,应当重点调查其与第三方的合作或者共同开发是否签署书面合同以及合同中是否包含明确的知识产权归属约定;

(3)转让取得时,应当重点调查目标公司与第三方的转让合同,确定权利链条的完整性

3. 调查专利权稳定性

即使是已授权专利,也可能存在被无效的风险。尤其是在医药领域,专利攻防战呈现愈演愈烈的趋势。据统计,2018年中国专利复审委受理的医药专利无效宣告请求案件中,专利权被宣告全部无效的占四成,专利权被宣告部分无效的占三成,仅有两成专利权维持有效。其中托法替尼、恩杂鲁胺等重磅药物的专利权均被宣告全部无效。可见,对于医药企业而言,专利稳定性事关生死,必须重点调查。另外,针对医药专利的审查尺度也处于动态变化中,根据目前的实践经验,晶型、剂型和治疗方法专利的稳定性较差,易被无效。例如,在晶型方面,甲磺酸伊马替尼晶型专利98807303.X(第31833号无效决定)、利托那韦晶型专利99808927.3(第30364号无效决定)均被宣告全部无效;在剂型方面,诺华麦考酚酸剂型专利02819861.1(第30608号无效决定)、雅培固体药物剂型专利200480024748.X(第23217号无效决定)均被宣告全部无效;在治疗方法专利方面,淋巴瘤联合疗法专利200510062687.2(第35867号无效决定)被宣告全部无效。可见,在调查医药专利稳定性时,还必须结合实时的审查尺度,方能得出可靠的结论。

4. 调查专利组合情况

受发明专利保护期限的限制,失去核心专利保护的药品通常会成为众多厂商仿制的对象。因此,如何通过专利组合的形式,形成有效的专利保护网,尽量延长保护期,以实现经济效益最大化,是每个药企关注的重点。一般而言,与研发途径相匹配,完整的化学药专利组合可包括化合物、晶型、组合物、剂型、合成方法、治疗用途、联合用药、中间体、杂质等,完整的生物药(如抗体药)可包括抗体序列、抗体序列突变、糖基化修饰、制剂、适应症、ADP偶联药物等。例如,仅就中国专利而言,重磅化学药格列卫的相关专利组合至少包括:
& 基础通式化合物、制备方法和组合物专利:CN93103566.X
& 第二适应症(胃肠基质肿瘤):CN01817895.2;
& 伊马替尼的D-酒石酸盐、 L-酒石酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐等:CN200580003217.7;
& 伊马替尼磺酸盐的晶型(F、G、H、I和K晶型):CN200680044007.7;
& 伊马替尼磺酸盐的δ和ε晶型:CN200680030515、CN201010586080.5
& 伊马替尼磺酸盐的非晶型:CN200870018651.2。

重磅生物药赫赛汀的相关专利组合至少包括:

&抗体和改造抗体专利:CN1237076C(Fc区突变);CN134322;CN 1387444;CN1578673;CN1993146;CN1607960;CN1688691;CN101023100;CN101052654;CN101072581;CN101065151;CN101115773;CN101228189;CN101228189;CN101291954;CN101370832;CN101421305;CN101518653;CN101981056;CN10207009;CN102159248;CN102264759;CN102596260;CN103313990;CN103380144;CN102596260
&剂型:CN1191490; CN101084015; CN102209554; CN103068367; CN 102573789;
& 适应症:CN1379684;CN1835768;CN102421448
&生产工艺:CN1299370; CN1555411;CN1761746; CN101048427; CN10168818; CN101932591;CN102149724;CN102498206;CN102712691;CN102471377;CN102574913;CN102421448
& 药物联用:CN1281468; CN101014366; CN101076371; CN101115836; CN101163503;
CN101405030; CN101687104; CN1020366660; CN101939006; CN102892779; CN103384668; CN103476407; CN103635192
&诊断:CN1447696; CN1675550; CN101405405; CN101213450; CN101680897; CN102027135; CN102482714。

可见,药品专利组合往往会呈现数量多、技术方向广的特点。因此,在尽职调查过程中,应对目标药企的药品专利组合情况进行全面分析,以判断专利保护的力度和完备性,帮助并购方做出客观、全面的判断。

5. 关注专利保护期限的动态变化

由于药品领域的特殊性,不同国家的药品专利保护期限很可能随政策的变化而改变。以中国为例,关于药品保护的政策问题历来是讨论的热点,尤其是可能出台的创新药专利期限延长政策。

2019年1月4日,《中华人民共和国专利法修正案(草案)》在中国人大网公布,关于备受医药行业人士关注的创新药专利期限延长,专利法草案的第五章第四十二条的规定如下:

为补偿创新药品上市审评审批时间,对在中国境内与境外同步申请上市的创新药品发明专利,国务院可以决定延长专利权期限,延长期限不超过五年,创新药上市后总有效专利权期限不超过十四年。

药品专利期补偿制度是为了弥补创新药为获得上市批准而造成的有效专利期(从产品上市起的市场独占期)的损失而适当增加专利保护期限的制度,主要是补偿因漫长的临床试验以及药品审批流程所耗费的大量时间。药品专利期限补偿制度无疑对于创新药企业来说是重大的利好消息,延长专利保护期意味着药品的市场独占期大大增长,投资回报率将显著提高。

此外,2018年4月27日颁布的《药品试验数据保护实施办法》(暂行)(征求意见稿)第五条(创新药保护)规定:对在中国境内获批上市的创新药给予6年数据保护期,创新治疗用生物制品给予12年数据保护期。

专利保护期限对于药品而言至关重要,每延长一年,其商业价值都可能无法估量。因此,在尽职调查过程中,需要时刻保持政策敏感度,并考虑到专利保护期限变化的可能性,以辅助并购方商业上的考量。

通过完成以上三个步骤的工作,已可得到专利深度尽职调查的基本结论。但是,此时的调查结论往往还比较抽象,不够具象化。因此,我们建议进一步完成下述第四步工作。

第四步、专利价值综合评估

此层面尽职调查是基于上述三个步骤的调查结论,对目标药企专利的价值进行量化评估,以使调查结果更加客观化、可视化,便于并购方快速做出决策。可主要从技术价值和法律价值角度进行评估。其中,技术角度评估应参考上述第一步和第二步的尽职调查结论,即技术成熟度、技术可自由实施性、技术可替代性、技术应用前景、技术先进性等;法律角度评估应参考上述第三步的尽职调查结论,即专利基本信息情况、专利权属情况、专利权稳定性、专利组合情况、专利保护期限等。
实际操作中,建议由技术专家、市场专家以及专利律师组成工作小组,设定评价规则并从技术角度和法律角度中的各细分维度给出分值,以对目标药企的专利逐一进行价值分级。例如,根据分值情况,可将专利分级为核心专利、重要专利、外围专利、一般专利、低价值专利5个级别。据此,可以根据每件专利的分级结果,对目标医药企业的专利资产做出客观价值评估。

举例说明如下(仅作为示例):

规则设定,(1)核心专利:技术价值角度平均得分9分以上、法律价值角度平均得分9分以上;(2)重要专利:技术价值角度平均得分8分以上、法律价值角度平均得分8分以上;(3)外围专利:技术价值角度平均得分6分以上、法律价值角度平均得分6分以上;(4)一般专利:技术价值角度平均得分5分以下、法律价值角度平均得分5分以下;(5)低价值专利:技术价值角度平均得分2分以下、法律价值角度平均得分2分以下。



评估结果:技术价值角度平均得分8、法律价值角度平均得分9,级别为重要专利。
 注:实际操作中,应该根据具体项目的情况,灵活变通,设定尽量准确的评估规则和全面的评估维度,方能获得较可靠的专利价值综合评估结论。

综上,医药企业投资并购中的专利深度尽职调查是一项专业、精细、复杂的工作。若能注重方式方法,按照专利技术全景调查→FTO调查→目标企业专利合法性、完整性以及保护力度调查→专利价值综合评估的思路,有层次的逐步开展尽职调查工作,或可起到事半功倍的效果。


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