2017/10/20

药物临床试验严重不良事件中申办者的补偿义务

作者:陈青东(合伙人) 张运帷(合伙人) 杨帆(资深律师)王诗云(律师)

2017年10月10日,国家食品药品监督管理总局发布了《关于调整进口药品注册管理有关事项的决定》,调整了在中国进行的国际多中心临床试验申请条件,并取消了对提出进口药品临床试验申请、进口药品上市申请的化学药品新药和治疗用生物制品创新药应当获得境外制药厂商所在生产国家或地区上市许可的要求。可以预见,此番调整和优化药物临床试验注册申报要求和程序后,将对跨国药企就国际多中心药物临床试验在中国的布局产生积极影响,也将对中国国内的药物研发和临床试验市场带来机遇和挑战。 

药物临床试验是药品注册中的一个重要阶段,目的是确定药物的疗效与安全性,而目前针对临床试验中出现的受试者严重不良事件的补偿,法律上却缺乏解决问题的准绳。当出现受试者严重不良事件时,临床试验的申办者(一般是药品生产商)是否需要对受试者进行补偿,如何进行补偿,补偿的范围是什么,相关问题在临床试验实践中频频出现。目前中国法律中与此直接相关的法律依据仅为《药物临床试验质量管理规范》第四十三条,“申办者应对参加临床试验的受试者提供保险,对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保,但由医疗事故所致者除外。”这一条略显原则的规定并未对临床试验中出现的相关法律问题提供确定的答案,实践中无论是受试者还是申办者以及参与的医疗机构都对补偿问题缺乏稳定的预期。本文拟对申办者补偿义务相关的几个要点问题进行初步梳理。 

申办者的补偿义务是否以其存在过错为前提

不少研究文章认为在临床试验中受到损害的受试者与申办者之间是侵权法律关系。[1]承担侵权责任的基本前提是行为人存在过错。临床试验涉及多方主体参与,其具体实施过程(即运用试验药物对受试者进行治疗的过程)由医疗机构和研究者(医生)进行,申办者并不直接参与临床试验的具体实施,而主要负责临床试验的申请、组织、提供经费、提供试验药物等。实践中就受试者遭到的损害而言,一般较难证明和认定申办者存在过错。在若干与临床试验有关的司法案例中,申办者均以临床试验已经按规定进行报批,并按规定委托医疗机构具体实施,申办者不存在过错为由提出抗辩。[2] 

但是,申办者可能由于合同法律关系而承担约定的补偿义务,该补偿义务不以申办者存在过错为前提。在临床试验中保障受试者权益的主要措施之一是知情同意书。在参加临床试验前,研究者或其代表应向受试者说明临床试验的详细情况,并由受试者签署知情同意书,明示同意加入临床试验。在知情同意书中一般会写明申办者承诺如果受试者遭受与临床试验相关的损害时,其会向受试者支付医药费并提供相应的经济补偿。该补偿承诺是《药物临床试验质量管理规范》对申办者的要求,也是伦理委员会在审议试验方案时所要审查的一个方面。鉴于申办者在知情同意书中作出了给予补偿的承诺[3],而且受试者依赖知情同意书中的内容而加入临床试验,可以认为申办者与受试者之间达成了关于对与临床试验相关的严重不良事件进行补偿的合同约定。只要合同约定的补偿条件成就,即发生与试验相关的严重不良事件,受试者即可依据合同约定向申办者请求补偿,而不论申办者自身是否存在过错。 

在张祖宁诉拜耳医药保健有限公司和北京大学人民医院合同纠纷一案[(2013)二中民终字第06870号](以下简称“拜耳案”)[4]中,法院即认定受试者与申办者之间成立合同关系。法院认定“因人民医院与拜耳公司存在临床试验协议,拜耳公司通过人民医院临床试验其BAY59-7939片剂,而张祖宁系受试者,拜耳公司遂与张祖宁之间又形成了新药试验合同关系”;“基于新药试验的部分,属人民医院受拜耳公司委托,与张祖宁之间发生的新药试验合同关系,合同主体应确定为拜耳公司和张祖宁”;“虽然《患者须知》和《知情同意书》由人民医院向张祖宁出示,但上述文件均系拜耳公司提供,故关于新药试验合同部分的法律关系不宜确定为人民医院和张祖宁”。我们认为法院的上述认定是准确的。 

 受试者受到的损害与临床试验之间的因果关系如何确定 

受试者受到的损害(包括死亡)与临床试验之间有因果关系,是申办者承担补偿义务的前提之一。但是由于人体机能和人体内各种相互反应、作用的复杂性,以及对于试验药物相关知识的欠缺,要判断产生的损害到底是疾病自然转归的结果还是试验药物所导致的结果非常困难。 

在发生严重不良事件时,研究者填写和报送的《严重不良事件报告表(SAE)》(以下简称“报告表”)是判断因果关系的重要依据。在我国目前使用的报告表中“SAE与试验药的关系”一栏中,研究者可以勾选肯定有关、可能有关、可能无关、肯定无关、无法判定五个选项。 

根据《药品不良反应报告和监测工作手册》(2012年11月版),我国使用的不良反应事件分析方法主要遵循以下五条原则:①用药与不良反应事件的出现有无合理的时间关系?②反应是否符合该药已知的不良反应类型?③停药或减量后,反应是否消失或减轻?④再次使用可疑药品是否再次出现同样反应事件?⑤反应事件是否可用并用药的作用、患者病情的进展、其他治疗的影响来解释?根据上述原则,“肯定有关”是指:用药及反应发生时间顺序合理;停药以后反应停止,或迅速减轻或好转;再次使用,反应再现,并可能明显加重;同时有文献资料佐证;并已排除原患疾病等其他混杂因素影响。“可能有关”是指:用药与反应发生时间关系密切,同时有文献资料佐证;但引发不良反应的药品不止一种,或原患疾病病情进展因素不能除外。“可能无关”是指:不良反应与用药时间相关性不密切,反应表现与已知该药不良反应不相吻合,原患疾病发展同样可能有类似的临床表现。“无法评价”是指:因果关系难以定论,资料又无法补充。 

如果报告表中勾选“肯定有关”或“肯定无关”,则因果关系定性较为清楚。但是实践中,研究者得出“可能有关”、“可能无关”或“无法判断”的结论较为常见。在这种情况下,试验药物与严重不良事件之间的确定性的因果关系无法建立,常常引起受试者或其家属与申办者之间的争议。在此情况下,实践中可行和有效率的做法只能是基于因果关系的大致可能性双方协商补偿比例,基于该补偿比例对补偿金额进行折算。这需要受试者或其家属与申办者在共同听取研究者对严重不良事件原因深入分析的基础上理性的达成一致。 

如果争议进入诉讼阶段,法院可以委托鉴定机构对因果关系进行鉴定。但是鉴定机构也会面临研究者所面对的同样的不确定性的问题,如果无法有效排除试验药物以外其他因素对受试者造成损害的合理可能性,鉴定机构最终可能也只能估计出一个大致比例,或者区分主要因素、次要因素。 

 补偿金额如何确定 

实践中受试者或其家属在请求补偿时常常会援引《最高人民法院关于审理人身损害赔偿案件适用法律若干问题的解释》(以下简称“人身损害司法解释”)》,因为该司法解释几乎是当前我国计算人身损害赔偿的唯一标准。我们理解将《人身损害司法解释》作为补偿金计算的基本依据并无不妥,但是我们认为在确定补偿金额时应当充分考虑受试者本身的疾病状况和其他常规疗法可能产生的结果,以对基于《人身损害司法解释》计算出的补偿金进行调整。 

临床试验中申办者提供的经济补偿是对受试者由于临床试验而引起的经济上的损害的弥补,其目标并不是将受试者置于可能的最佳位置上(正常的身体状况良好的人),而是降低受试者在经济上的风险以确保受试者的境况不会低于其如果不选择参加临床试验而是选择其他常规疗法时的境况。[5]基于上述原则,我们认为以下的调整因素是需要考虑的: 

第一,如上文所述,如果因果关系无法确定,应当考虑临床试验与损害结果之间的大致因果关系比例来调整补偿金的金额。然而,另一种可能的情况是,虽然受试药物与损害结果之间的因果关系是确定的,但是受试药物对受试者造成的损害是目前的其他所有常规疗法都有可能会造成的(例如,在化疗药物的试验中,造成受试者免疫力下降从而导致受试者身体损害甚至死亡,但是目前所有的化疗药物几乎都会导致病人免疫力下降)。在这种情况下,基于知情同意书中已经明确披露此等风险的前提,我们认为除了治疗费用外,申办者承担的其他补偿金(特别是死亡赔偿金和被扶养人生活费)应当适当降低。 

第二,对于死亡赔偿金和被扶养人生活费的计算年限,如果受试者在加入临床试验之前就罹患现有医学条件不可治愈的疾病,计算年限时不应仅根据《人身损害司法解释》以二十年进行计算,同时应考虑受试者选择其他常规疗法时的可能存活时间。 

第三,在计算医疗费用时应区分针对严重不良事件的治疗费用和受试者原有病程在临床试验之外的治疗费用,后者不应属于申办者的补偿范围。对于《人身损害司法解释》中所规定的误工费,如果受试者之前的疾病状况已经使其无法正常工作,则受试者的误工费不应作为申办者的补偿项目。 

第四,关于精神损害抚慰金,对于已经罹患现有医学条件不可治愈疾病的受试者,如果其由于严重不良事件死亡,申办者承担的精神损害抚慰金应当适当减少。 

由于目前在这一领域尚未形成一致性的司法判例或补偿的惯例,而且每一具体案情差别较大,我们尚无法提出确定的补偿标准,只能提出上述几项原则作为受试者或其家属与申办者协商补偿金额时的考虑因素。在不同的案件中亦可能包括其他需要考虑的调整因素。 

此外,我们注意到在若干司法案例中,出现法院“酌定”赔偿金额的情况。[6]在拜耳案中原告张祖宁在临床试验中由于造影剂反应出现过敏性休克,一审法院认定“由于拜耳公司未能通过保险公司向张祖宁赔偿严重不良事件的款项,故其应自行向张祖宁赔偿,就具体赔偿数额,法院考虑张祖宁的受损情况,严重不良事件对其自身的影响以及50万欧元(保险)所能赔偿的最坏损害情况,酌定赔偿额为5万欧元”。但是,二审法院在判决书中强调“受损一方须提供其遭受具体损失的证据等”,张祖宁仅凭拜耳股份公司投保50万欧元,主张拜耳公司应赔偿其15万欧元,依据不足,原审法院判决赔偿5万欧元,“拜耳公司未提出上诉,本院对此不持异议”。这说明二审法院并不完全支持一审法院任意“酌定”赔偿金额的做法,坚持受试者有证明其具体损失的举证义务。该案中如果拜耳公司提出上诉,二审法院是否同样会以依据不足为由改变一审法院5万欧元的判决,就不得而知了。 

保险理赔还是申办者补偿 

《药物临床试验质量管理规范》将申办者购买保险作为开展临床试验的前置条件。[7]在实践中申办者通常购买的是责任险,一旦在临床试验中发生严重不良事件,申办者一般会及时向保险公司报告。但是,保险理赔在实践中存在一些问题: 

第一,责任险的基础和前提是被保险人(即申办者)对受试者存在赔偿责任,如果受试者或申办者中的任何一方希望通过保险理赔解决赔偿事宜,首先要确定申办者对严重不良事件是否有责任,其对受试者应承担的补偿金额是多少,这是进行责任险保险理赔的基本前提。拜耳案中一审法院将保险理赔可能的最大金额作为判决申办者赔偿责任的一个考虑因素,在一定程度上存在本末倒置的问题。 

第二,保险公司的保单中会规定若干免责条款,例如违反试验方案、预期不良反应、精神损害等,这些免责条款可能被保险公司援引从而拒赔。但是申办者往往并不能援引这些事由拒绝给予受试者或其家属补偿。 

第三,保单会规定一定的赔偿限额,在赔偿限额较低的情况下,如果出现受试者死亡这样的严重不良事件,赔偿限额往往会与受试者家属的索赔额存在较大差距。 

第四,保险公司的理赔往往需要比较完备的材料,而且保险公司内部对索赔材料的审核以及对理赔的逐级审批往往需要较长的时间。而作为受试者或其家属,希望尽快拿到补偿金;作为申办者,也希望尽快解决补偿事宜,以避免临床试验和新药上市的时间表受到影响。因此,保险理赔的效率往往达不到申办者和受试者或其家属的要求。 

鉴于上述问题,实践中保险理赔并不能完全替代申办者对受试者或其家属直接的补偿。比较有效的做法是申办者先与受试者或其家属就补偿事宜达成一致,签署相关和解协议,并支付补偿金,而后由申办者向保险人进行索赔。但是,为了使得后续保险索赔的顺利进行,保险人或其委派的公估人参与补偿与和解的全过程是必要的,而且公估人在理算方面的技能和经验对补偿金额的确定很有帮助。 

总结 

实践中发生药物临床试验严重不良事件后,大多是通过申办者与受试者或其家属协商以解决补偿事宜,进入司法领域的案件相对较少,目前并未建立起成熟的规则或惯例,成文的法律规定对此也缺乏指导。 

根据上文的分析,我们认为: 

  1. 即使申办者对严重不良事件没有过错,基于其在知情同意书中所做的补偿承诺,申办者对受试者或其家属负有补偿义务; 
  2. 申办者承担补偿义务的前提是根据《严重不良事件报告表(SAE)》和其他相关证据能够建立临床试验与受试者遭受的损害之间的因果关系,在因果关系不明确的情况下,申办者承担的补偿义务应当与因果关系的大致可能性成比例; 
  3. 申办者应当承担的补偿金额可以以《人身损害司法解释》中规定的计算标准作为基础,但是应当充分考虑受试者本身的疾病状况和其他常规疗法可能产生的结果,对补偿金额进行调整; 
  4. 一旦发生临床试验严重不良事件,最符合各方利益的做法是申办者和受试者或其家属基于上述原则协商补偿金额并由申办者先行支付,而后由申办者根据保险单向保险人进行保险索赔。  

[1]参见满洪杰:《人体试验法律问题研究》,中国法制出版社2013年版,第89页;Roger L. Jansson, Researcher Liability for Negligence in Human Subject Research: Informed Consent and Researcher Malpractice Actions, 78 Wash. L. Rev. 247 (2003);陈爱文:《我国人体试验无过错责任研究》,载《现代商贸工业》2012年第24期;吴军、汤权:《新药人体试验致人损害民事赔偿诉讼中的法律问题》,载《人民司法》2007年第23期。

[2]参见上诉人薛开先与被上诉人成都军区昆明总医院、云南施普瑞生物工程有限公司、中国科学院昆明植物研究所医疗损害责任纠纷案[(2015)昆民三终字第52号]判决书、郭某与南京某医院、江苏某生物制药公司药物临床试验医疗损害纠纷案[(2006)宁民一终字第1211号]判决书。

[3]虽然申办者不在知情同意书上签字,但是实践中知情同意书的文本是由申办者准备并提交伦理委员会审核,因此不存在申办者对知情同意书中的补偿承诺不知情的情形。此外,如果申办者不作出补偿承诺,伦理委员会可以否决该临床试验方案。

[4]该案被媒体广泛报导,被称为“新药试验合同纠纷第一案”。北京市朝阳区人民法院将该案作为典型案例并向国家食品药品监督管理总局发出司法建议书。

[5]See Megan E. Larkin, DEFINING COMPENSABLE INJURY IN BIOMEDICAL RESEARCH, 24 Health Matrix 365 (2015).

[6]参见王亨与上海市精神卫生中心医疗损害责任纠纷案[(2014)沪一中民一(民)终字第3451号]判决书、考某某与同济大学附属同济医院医疗损害纠纷案[(2009)沪二中民一(民)终字第3492号]判决书。

[7]但是根据某些实证研究,实践中仍然存在很多临床试验的申办者未购买保险的情况。参见《在新药与医疗器械临床试验中为受试者提供保险的调查与分析》,载《中国临床药理学杂志》2013年第7期。

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