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随着全球生物医药行业的快速发展，中国Bio-tech企业面临着前所未有的机遇与挑战。为了突破融资瓶颈、实现全球化布局，管线分拆出海以寻求海外市场的认可与资本支持成为诸多企业考虑的方向。2024年7月9日，K公司发布公告，将2款双抗新药CM512、CM536的大中华区外全球权益授权给境外的B公司。 CM512于今年5月申报IND，CM536处于临床前阶段。B公司由境外的医疗专业基金控股，持股比例50.26%，K公司全资的附属公司持股30.01%，K公司的董事长将加入B公司的董事会。更早些时候，知名医药H公司宣布通过将GLP-1产品组合的全球权利授权给境外的H公司，并获得H公司 19.9%股权。两个项目都展示了中国Bio-tech企业出海的新范式。
整体而言，当前推动Bio-tech企业管线分拆出海的主要因素包括：
- 国际环境压力：以美国为例，今年6月份公布的NPRM细化和完善了美国对外投资的审查机制（相应正式规则预计今年年底前出台），对采用小红筹架构的中国Bio-tech企业构成了潜在限制，尤其是在AI制药等前沿领域。
- 估值泡沫与融资困境：对于Bio-tech企业而言，在之前融资环境整体良好的情况下，估值可能已经达到了一定的高度。然而，随着整体融资环境的变化，前期过高的估值导致后续融资难度加大，迫使企业寻求新的融资渠道或者改变融资策略。
- 出海战略规划：在国内生物医药市场整体上市预期并不明朗的情况下，部分国内Bio-tech企业希望通过纯海外架构加速在纳斯达克等市场的上市。
诚然，对于主要研发在中国的Bio-tech企业（“境内主体”）而言，将部分管线的海外权利授权给在海外新成立的公司（“境外主体”）并引入海外投资，同时以此推动公司海外上市或被并购，的确为企业优化资源配置、加速国际化进程从而实现境外市场融资和并购提供了更为灵活的路径，同时也有助于将部分资产分拆出海从而分散单一市场带来的风险。
然而，在进行管线分拆的同时，下述要点也必须有所考量：
一、管线分拆的不同方式
中国Bio-tech企业管线分拆比较主流的方式是将管线知识产权通过license-out的形式许可给境外的制药公司，以实现境外主体在相应市场获得管线的相关权益。这一安排背后的主要驱动是新药研发本身具有长期高投入的特点，对资本有很高的依赖度，而管线本身对应药品在各地临床试验的审批流程和要求又各自不同，传统的Bio-tech企业很难实现在全球各个市场均进行研发和商业化投入，这就促使中国Bio-tech企业通过IP许可的方式在不同国家和地区进行分拆和许可合作。这样做一方面境外主体可以节约研发成本，迅速获得相关研发成果、技术和数据，另一方面境内主体通过商业化其海外市场权益获得大量现金，可以反哺药物开发和临床研究，双方均可实现价值的最大化。
为了更好的实现管线分拆，很多Bio-tech企业在整体公司架构层面即开展统筹安排，将不同研发项目产生的管线都分别放在一个专门的境外关联公司中单独运营，以便于后续更为方便的资产剥离和更为灵活的融资策略。
此外，相较于传统寻求与境外大药企或头部biopharma进行一次性的license-out合作方式，市场上也出现了新的资产剥离方式——境内主体不甘于只作为“甩手掌柜”的角色，而是更为深入地介入到境外主体的研发和运营过程中，考虑通过新设或增资等方式在被许可方中占据一定比例的股权，这样一方面可以在境外主体各方面占有更多的话语权，另一方面也可以更好地实现境内外协同。此外，倘若考虑境外主体后续处置管线或在资本市场寻求上市，境内主体也可以从中获得二次回报。
二、分拆资产/权益范围和方式
在开展管线分拆的过程中，需要考虑的首要问题是分拆资产/权益的范围，即把哪些标的从母体进行分拆以通过license-out的交易形式将其权益拆分到体外，需要多维度综合考虑综合决策：
- 分拆管线涉及的资产/权益：“管线”本身并非从法律角度确定范围的资产，因此，对其进行处置的前提是厘清其内涵和外延——一般而言，“管线”所对应的资产/权益最主要都是特定新药研发管线所涉及的知识产权，包括药品研发和临床试验形成成果涉及的专利、著作权和专有技术，除此之外，研发形成的数据、样品，以及特定人力服务和设备支持等也可能被纳入拆分管线的范围内。厘清需要分拆的资产/权益至关重要；
- 境外主体：与管线分拆密不可分的是境外管线接收方，境外主体的现金能力、财务状况，以及对于管线的研发和运营能力直接决定了能够承接管线的范围和成功可能性；
- 分拆市场和应用领域：在分拆前境内主体拥有管线全球范围内的完整权利，但实际上对应的是不同市场相关资产/权益的总集，应考虑是将所有海外权益一并进行剥离，还是区分不同国家和地区分别剥离。此外，拆分的适应症、渠道和领域等也需要进一步界定，而这些都会直接影响剥离的对价；
- 融资安排：倘若境内外主体均有融资上市的安排，一方面应当考虑剥离资产对境内主体在财务方面以及其他留存管线的影响，另一方面应当考虑后续分拆境外主体独立上市的可行性，尤其是从知识产权、业务等的自主性、独立性和持续性的角度，由此对境内外两边的资产/权益进行全面的考量。
- 法律合规：从合规角度而言，还应当考虑目标市场的IP侵权风险，技术出口限制等。如果境内主体本身在目标市场专利布局有限，或者竞争对手已经开展了全面的专利布局，或者识别到较高的侵权风险，建议通过FTO等方式进一步识别和评估风险等级，此外，受限于管线本身涉及技术的敏感性，技术出口的限制也应当在拆分时纳入考虑范畴。
三、境内剩余资产规划
在选择将部分的管线通过license-out等形式分拆到海外的情况下，对于境内剩余的资产而言，一方面，针对分拆出海的管线，境内主体依然需要承担一定程度的研发，因此需要一定的资金；另一方面，对于尚未通过license-out等形式分拆的剩余管线，同样需要大量的资金用于进一步研发。该等情形下，尽管在license-out的模式下，境外主体可以在一定程度上以license-out项下许可费的形式给境内主体 “输血”，但是境内主体依然需要选择合适的模式寻求更多的资金完成剩余管线的研发。
从独立融资的角度，在管线资产减少的情况下，继续独立融资可能会存在一定难度，但是值得一提的是，对于诸多Bio-tech企业而言，在之前融资环境较好的情况下，估值可能达到了一定的高度，鉴于生物医药目前整体的融资环境并不乐观，过高的估值可能已经使得企业在后续融资时面临极大的挑战，管线的分拆在一定程度上可以给企业带来估值调整的机会。
从业务转型的角度，对于剩余的管线而言，在境内研发阶段即考虑和大药厂合作也是一个不错的选择，例如，可以考虑由大药厂提供相应的资金进行联合研发，对于后续的成果，可以考虑给予大药厂一定的优先权，同时，即使大药厂本身最终并不需要对成果进行持续的商业化，境内主体也可以考虑和大药厂共同对外持续license-out并共享收益。
四、老股东利益处理
通常情况下，考虑管线分拆时原先的架构下往往已经进行了一定程度的融资，如果进行部分管线的分拆，可能会对老股东的利益造成一定影响。
从整体股权架构而言，倘若希望通过license-out等形式分拆到海外之后对该部分资产进行独立的融资、并购或上市规划，很可能需要形成独立的海外架构，该等情形下，是否需要将原先架构下的股东全部“镜像”到新架构下需要考虑诸多的因素。例如，倘若原先是境内架构，“镜像”外翻的情况下，部分老股东可能并不能够在较短的时间内完成ODI（Overseas Direct Investment，即境外直接投资）；再如，考虑到NPRM最新提出的对美国对外投资审查的相关要求，境外的美元投资人也可能会要求和境内主体在股权的层面完全分离（尽管顶层的实际控制人可能存在重叠）。因此，境内境外两套架构可能的情形如下（以下仅为大致图示，具体的安排需要结合境内外各项因素进行细化考量）：
图1，境内外架构设置示例
从老股东利益保障的角度，将一部分管线资产分拆在实质上对老股东投资的标的估值产生了一定的影响，特别是对于无法实现“镜像”的老股东。因此，根据具体的情形，可能出现多种情况。例如，倘若境内主体依然谋求独立的融资和资本化，尽管管线分拆可以降低估值从而降低进一步融资的难度，但是投资人很可能会要求行使反稀释的权利从股权角度获得一定程度额补偿；再如，鉴于境内主体可以通过license-out获取一部分收益，老股东也可能会希望从该等收益中获得一部分现金补偿。尽管如此，倘若考虑现金的方式，鉴于Bio-tech企业本身财务方面基本都是亏损，股东几乎很难通过分红的形式获得补偿，因此可能依然困难重重。在此基础之上，部分老股东也可能会考虑退出，该等情况下，尽管各方依然可以重新协商，但是原本融资协议中关于回购的约定会变得至关重要，老股东在管线分拆的情形下多大力度上可以要求企业和/或创始团队进行回购都和原本的约定紧密关联。
综上，整体而言，管线分拆的过程中需要结合原本融资协议中的相关安排，从整体股权架构、相关主体的现金收益、整体补偿安排等多个方面和老股东进行协商。
五、IP问题
身处投入高、研发周期长的产业，原研药厂必须依靠专利来维持市场的排他地位。全球市场排他的地位，需要相应的全球专利布局来保障。全球的专利布局，既包含药物开发平台的专利，也包含具体药物专利，而药物的专利，又必须形成药物分子、工艺、晶型、剂型、新适应症的保护网络。在管线分拆的过程中，专利是否可以切割得非常清楚，切割出去的专利包是否能够为其所链接的药品保驾护航，同时，平台型技术是否能不受影响地得到保留，这是一个综合的、长期而慎重的战略。
以中国某F公司的TYK2抑制剂ESK-001为例，在2021年3月，F与美国某生物医药公司达成ESK-001的专利和权益的转让，涉及6000万美元的首付加上1.2亿美元的里程碑付款。
F在ESK-001上布局了两个专利族，目前，其中的WO’616族除了在中美欧日韩等主要市场布局之外，还进入了澳大利亚、巴西、加拿大、印尼、以色列、印度、墨西哥、俄罗斯、新加坡和南非等国家。不过，回溯到交易发生的2021年3月，WO’616族仅有两个成员，分别是美国申请US’338和国际申请WO’616。这个没有授权专利的组合看似单薄其实不简单，其背后是从2018年10月开始的，一年内持续的6个美国临时申请（参见图2），这6个申请中包含了ESK-001分子各种可能的变化以及充分的实验证据，为美国的续案申请策略（continuation）及全球的保护网络奠定了坚实的基础。
图2 WO’616所基于的美国临时申请及美国续案申请策略一览
ESK-001链接到的另一个专利族WO’755情况类似，在交易时，同族仅有WO申请及加拿大申请CA’632，没有授权专利。但是，该WO申请同样基于从2019年3月开始的4个美国临时申请（参见图3）。
图3 WO’755所基于的美国临时申请一览
ESK-001的例子说明，药品管线的交易一定会基于对于管线链接专利包的透彻分析，这种分析既考量在审专利的授权前景，又会审视专利布局是否涵盖足够多的药物分子变化，能否支撑复杂的药物专利保护网络。对于原研药厂来说，要做到：
第一，起步早，clinicaltrials.gov数据显示，ESK-001的临床实验是从2022年初开始的，而管线相关专利早在2018年就开始申请了。
第二，谋划全，ESK-001的原权利人F在一年时间内，用持续的实验结果支撑了10个美国临时申请，涵盖了足够多的分子结构以及药物中间体，为之后的全球布局和美国续案奠定了坚实基础。
除了药物管线专利的质量问题，另外一个需要重视的问题是管线的分拆是否会影响药物设计平台的稳定性，以及分拆出的管线是否还会受到平台专利的掣肘。ESK-001对于这个问题的处理也相当出色，堪为典范。
首先，ESK-001原权利人F完全彻底地把所有的专利（两个专利族）转让出来，并没有保留任何专利在手里。在原始架构设计的时候，F就是一个纯粹的只持有ESK-001的主体，不参与集团平台其他药物的IP工作。同时，ESK-001也没有引用家族之外的专利作为优先权，专利行权对平台基础专利的依赖非常低。
其次，ESK-001的设计是基于对Janus激酶\信号传导及转录激活因子（JAK-STAT）细胞内信号传导通路的研究，F的母公司研究了通路中的关键成员JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，并尝试用杂环类小分子药物来抑制这个通路上的关键酶。根据公开的专利数据显示，对于JAK3的药物设计已经有了重要进展，虽然基于同样的设计思路，但其分子结构与ESK-001有区别，专利保护范围也未覆盖ESK-001。有成功经验在前，对于JAK-STAT通路药物的设计，F的母公司将来也会注意管线之间的独立性，避免专利包的重叠，以免影响已经分拆的管线，或者影响未来管线的可分拆性。
综上，药物管线的分拆需要打消投资者对于管线独立性的担忧，对于基于同一平台或者设计思路的药物，专利包的独立性需要在设计之初就规划好，以免互相影响。
展望
无论如何，出海给中国Bio-tech企业带来了新的机遇。但一个真正有助于企业发展的新药研发生态，需要更多的耐心和布局。
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