金杜医药观察丨外资企业医药监管新动向

2022年6月27日，国家药监局综合司发布《国家药监局综合司关于进一步加强外资企业服务工作的通知》（“《通知》”），提出从加大企业帮扶工作力度、创新监管方式方法、加快创新急需产品上市审评审批、推进药品专利链接制度实施、积极推进国际规则转化、全面加强药品监管能力建设、畅通企业诉求沟通渠道、进一步加强药品安全监管八个方面加强外资企业服务工作。

针对《通知》中提及的系列制度，我国目前已出台了众多配套的规范性文件及有关政策。本文旨在结合目前“两品一械”相关制度的法律法规建设，并结合我们对医药行业深耕多年的实践经验，对《通知》中提及的重点制度进行总结梳理，并对外资企业在我国开展医药医疗业务的监管风向进行展望。

一、创新监管方式方法

《通知》中提及从创新监管方式方法方面加强外资企业服务工作，包括加强大力推进药品信息化追溯体系建设，提高“两品一械”智慧监管能力，全面实施药品上市许可持有人、医疗器械注册人（备案人）、化妆品注册人（备案人）制度等。

（一） 药品信息化追溯体系建设

药品信息化追溯体系是“两品一械”智慧监管建设的重要制度之一，系指药品上市许可持有人、生产企业、经营企业、使用单位、药品监督管理部门、消费者等与药品质量安全相关的追溯相关方，通过信息化手段，对药品生产、流通和使用等各环节的信息进行追踪、溯源的有机整体[1]。通过建立药品信息化追溯体系，可以实现药品风险控制，比如药品召回、防止假药劣药进入合法渠道，最终实现药品的全品种、全过程“来源可查、去向可追”。

早在2015年，国务院办公厅发布的《国务院办公厅关于加快推进重要产品追溯体系建设的意见》（国办发〔2015〕95号）便提出要推进药品信息化追溯体系建设。直至2019年，新修订的《中华人民共和国药品管理法》（“《药品管理法》”）首次从立法层面确立了药品全程追溯制度。自《药品管理法》发布至今，我国陆续出台了一系列规范性文件，以使药品相关监管部门、生产经营和使用单位能够有统一的追溯体系的标准和规范。我们对其中的主要规定进行了整理并汇总如下，以供大家参考：

（二） 药品上市许可持有人、医疗器械注册人（备案人）、化妆品注册人（备案人）制度的建设

在《药品管理法》实施前，我国对国产药品实行上市许可与生产许可合一的管理模式，在部分地方开展药品上市许可持有人制度试点；《药品管理法》实施后，我国开始全面实施药品上市许可持有人制度，在该制度下，药品上市许可与生产许可相分离，药品上市许可持有人（取得药品注册证书的企业或者药品研制机构等主体）依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性和质量可控性负责，可自行生产药品，或者委托其他生产企业生产药品。

继全面实施药品上市许可持有人制度后，新修订的《医疗器械监督管理条例》于2021年6月1日起施行，全面实施医疗器械注册人（备案人）制度。根据《医疗器械监督管理条例》的规定，取得医疗器械注册证或者办理医疗器械备案的企业或者研制机构为医疗器械注册人（备案人），医疗器械注册人（备案人）应当加强医疗器械全生命周期质量管理，对研制、生产、经营、使用全过程中医疗器械的安全性、有效性依法承担责任。

2021年1月1日起施行的《化妆品监督管理条例》则首次提出并设立了化妆品注册人（备案人）制度，由化妆品注册人（备案人）对化妆品的质量安全和功效宣称负责。

（三） 粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展

《通知》在创新监管方面提及的另一大制度亮点，是再次明确了要稳步推进粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展，支持港澳药品上市许可持有人、医疗器械注册人将持有的药品医疗器械在粤港澳大湾区内地9市（广东省广州市、深圳市、珠海市、佛山市、惠州市、东莞市、中山市、江门市、肇庆市）符合条件的企业生产。

为推进粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展有关工作，国家市场监督管理总局、国家药监局等八部委于2020年9月29日发布《粤港澳大湾区药品医疗器械监管创新发展工作方案》，明确在粤港澳大湾区开展药品上市许可持有人、医疗器械注册人制度改革，支持港澳药品上市许可持有人、医疗器械注册人将持有的药品、医疗器械在粤港澳大湾区内地9市符合条件的企业生产。

继《通知》发布后两天，2022年6月29日，国家药监局综合司发布《支持港澳药品上市许可持有人在大湾区内地9市生产药品实施方案》和《支持港澳医疗器械注册人在大湾区内地9市生产医疗器械实施方案》（以下合称“《实施方案》”），明确了在香港特别行政区或澳门特别行政区合法登记的就其持有和生产的药品或医疗器械取得国家药品监督管理局向其核发的进口药品注册证书或医疗器械注册证的药品上市许可持有人和医疗器械注册人（以下合称“港澳持证人”）跨境委托生产药品、医疗器械的具体适用范围、工作程序、申报路径及资料要求、流程管理及时限、收费标准、监管机构责任分工。港澳持证人跨境委托生产药品、医疗器械的具体实施方案终于落地。

我们在此就《实施方案》的三大亮点与大家进行分享和探讨：

第一，从0到1——允许港澳持证人跨境委托生产特定药品或医疗器械

虽然新修订的《药品管理法》和《医疗器械监督管理条例》并未明确禁止跨境委托生产，但根据《药品上市后变更管理办法（试行）》的规定，已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请；同时，根据《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》的规定，进口医疗器械注册人通过其在境内设立的外商投资企业在境内生产第二类、第三类已获进口医疗器械注册证产品的，进口医疗器械注册人在中国境内设立的外商投资企业/投资境外注册人的中国境内企业作为注册申请人，向药品监督管理部门提交境内医疗器械注册申请。

可见，以往的监管口径是中国内地以外地区的药品和医疗器械持证人，如拟在中国内地生产已注册为进口药品或进口医疗器械的药品或医疗器械时，需要先将该进口药品或进口医疗器械在中国内地重新申请注册为国产药品或国产医疗器械，之后方可在中国内地生产。而《实施方案》的出台，在一定程度上突破了该等限制，即：除《实施方案》中明确的禁止委托生产的药品和医疗器械外[2]，对于由港澳持证人持有和生产的、已获得进口药品注册证书/医疗器械注册证并在中国内地注册上市的中成药、化药和医疗器械，可以委托注册地址和生产场地均在粤港澳大湾区内地9市的、具备相应生产资质的企业生产该等已注册进口药品或医疗器械。

此外，对于港澳持证人和中国内地地区以外的非港澳地区的其他药品和医疗器械持证人（以下合称“其他持证人”）在境内生产药品或医疗器械的相关要求，我们也进行了对比整理并总结如下：

第二，从国家级到省级——优化审批流程

《支持港澳药品上市许可持有人在大湾区内地9市生产药品实施方案》中规定，港澳药品上市许可持有人进行跨境委托生产需要申报补充申请的，受理后单独排队，注册检验和现场核查由广东省药品监督管理局（“广东省药监局”）组织开展，而非由国家药品监督管理局（“国家药监局”）组织[5]，该等规定落实了“放管服”改革，优化了药品跨境委托生产的审批流程。

第三，港澳持证人跨境委托生产程序四步走

根据《实施方案》，港澳持证人跨境委托生产的工作程序分为四步，总体来看并不繁杂。

对于港澳药品上市许可持有人跨境委托生产进口药品而言：首先，确定境内代理人；其次，签署委托生产协议；第三，受托生产企业增加相应生产范围；第四，港澳药品上市许可持有人增加境内药品生产场地。具体要求我们以图表形式总结如下：

对于港澳医疗器械注册人跨境委托生产进口医疗器械而言：首先，指定境内代理人；其次，签署委托生产协议；第三，变更医疗器械注册证生产地址；第四，受托生产企业履行报告义务。具体要求我们以图表形式总结如下：

二、加快创新急需产品上市审评审批

除创新监管方式方法外，《通知》对加快创新急需产品上市审评审批方面，强调了要加强对外资企业的服务工作，包括：充分发挥药品审评四条快速通道作用，加快临床急需境外新药、罕见病用药、儿童用药、重大传染病用药等上市速度；加快医疗器械创新产品审评审批，充分实施创新和优先审评审批程序；持续完善化妆品法规标准体系建设，建立健全化妆品技术审评内审机制等。

截至目前，系列配套规定已陆续出台，我们重点就加快创新急需药品和医疗器械上市审评审批的主要规定整理如下：

（一） 加快药品审评审批相关规定梳理

（二） 加快医疗器械审评审批相关规定梳理

三、进一步加强药品安全监管

药品领域一直是国家监管的重点领域，《通知》中也强调了全面加强药品监管能力建设、进一步加强药品安全监管，包括认真落实《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，加大对高风险重点产品的监管力度，全面加强疫情防控药械产品质量监管等。除上文提到的药品信息化追溯体系外，加强药品监管能力建设还包括以下重点措施：

（一） 药物警戒制度

药物警戒制度，系指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。2019年8月26日发布的《药品管理法》，首次将药物警戒制度上升到法律层面。2021年5月7日，国家药监局于发布《药物警戒质量管理规范》，对药物警戒的质量管理、机构人员管理、检测与报告、风险识别、评估与控制、文件记录与数据管理等方面都提出了更高的要求。2022年4月11日，为指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作，国家药监局发布《药物警戒检查指导原则》（包括其附件《药物警戒检查要点》），以督促药品上市许可持有人充分落实药物警戒主体责任。

（二） 药品安全信用监管

药品安全信用监管作为智慧监管中的一个重要模块，在国家和各地区的药品监管中都一直受到重视，如国务院办公厅于2021年4月27日印发《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》，明确要实施药品安全信用监管，依法依规建立严重违法失信名单判定标准、公示制度和信息共享机制，并实施信用联合惩戒，各地区也在积极探索药品安全信用监管体系的建设，针对守信企业与失信企业在参与政府采购、获取政府资金土地支持、税收管理等领域分别采取联合激励与联合惩戒机制，部分省市也建立了跨区域信息对接机制，实现了结果互认，打通了信用联动奖惩结点。如2021年9月，江苏、上海、浙江、安徽省（市）信用管理部门和药品监督管理部门联合印发了《长三角区域药品安全领域信用监管合作备忘录》，合作研究建立药品安全领域信用等级评定和“严重违法失信名单”结果互认机制，打通长三角区域药品安全领域信用联动奖惩结点等。

（三） 加强高风险产品监管

对于高风险的重点产品，相关部门也在不断推出和完善相关的管理机制。根据国家药监局发布的相关工作动态，2021年“两品一械”领域高风险产品的监管持续强化，包括对血液制品生产企业全覆盖巡查，有序开展特殊药品、无菌和植入性医疗器械等高风险产品监督检查，加强疫苗各环节督导检查等[6]。在政策法规层面对高风险产品的监管也在加强，比如，国家药监局于2022年7月8日发布了《疫苗生产流通管理规定》，为疫苗的生产、流通管理及责任认定提供了依据（如境外疫苗持有人境内疫苗销售原则上应指定一家药品批发企业统一销售，并承担销售环节的义务与责任）。

四、积极推进国际规则转化

在与国际监管接轨方面，《通知》提及积极推进国际规则转化，深入参与国际监管规则制定，积极转化和实施国际技术标准和指南。

就转化国际规则的进展而言，截至2021年12月31日，我国应转化医疗器械国际标准（国际标准化组织和国际电工委员会标准）共735项，已经转化或者正在转化的医疗器械国际标准共664项，转化率达90.3%。根据IMDRF标准工作组统计，我国医疗器械国际标准转化率位居国际前列[7]。

就参与国际规则制定而言，我国主导制定的首个疫情防控用医疗器械相关国际标准ISO 80601-2- 90：2021《医用电气设备 第2-90部分：高流量呼吸治疗设备的基本安全和基本性能专用要求》，以及全球首个新冠病毒检测国际标准文件ISO/TS 5798：2022《体外诊断检测系统-核酸扩增法检测新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的要求及建议》已发布。[8]近日，中国食品药品检定研究院牵头的IEEE P2801 “Recommended Practice for the Quality Management of Datasets for Medical Artificial Intelligence医学人工智能数据集质量管理”国际标准正式发布实施，成为人工智能医疗器械领域的首个全球性标准[9]。

就向国际输出我国标准而言，2021年11月，首个由我国医疗器械行业标准(标准号：YY/T 1553-2017)转化的国际标准ISO 22679-2021《心血管植入物-心脏封堵器》正式发布[10]。这些进展标志着我国不仅在积极推进国际规则转化，而且已经开始逐步探索将我国标准推广到国际。我国监管与国际监管的良好接轨，也为外资企业在我国的业务开展提供了更好的环境和更多可能性。

五、小结与展望

结合《通知》和相关制度的现有建设来看，我国始终高度重视并鼓励外资企业在境内开展医药医疗业务。《通知》中关于支持港澳持证人在粤港澳大湾区内地9市试点跨境委托生产的规定，就是一个对现有制度的重要突破和新的探索。可以期待，我国未来将在创新监管方式、加快审评审批、推进国际规则转化等众多方面，进行更多开放性和建设性的尝试和探索，并为外资企业在我国开展医药医疗大健康业务提供更多的便利和可能性。