金杜医药观察丨人类遗传资源监管六问六答

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人类遗传资源（Human Genetic Resources，“HGR”）是研究生命规律、控制重大疾病、推动新药创新、提升人民健康水平的战略资源[1]。基于其特殊意义，我国对HGR的管理在重视安全保护的基础上，亦关注对其的合理利用。

对于生物医药企业而言，由于药品和医疗器械的主要作用是预防、治疗和诊断人的疾病，因此，在药品和医疗器械研发上市过程中，往往涉及对人体样本的采集以及相关数据的分析，而人体样本中往往含有基因等遗传物质，那么对人类遗传物质的采集和分析活动，就很有可能落入我国对HGR的监管范畴。特别是近年来，我国在HGR监管方面加大了立法和执法力度，HGR合规风险管理已成为生物医药企业合规体系建设的重点之一。

值此《人类遗传资源管理条例实施细则》（“《实施细则》”）即将于2023年7月1日实施之际，我们拟对HGR监管的热点问题以问答形式进行梳理。

问题一：我国对HGR的监管历程是怎样的？

我国对HGR的管理始于1998年6月由科技部和卫生部联合发布的《人类遗传资源管理暂行办法》。此后，科技部多次发出有关细化、加强、优化HGR管理工作的通知或指南，国务院法制办亦两次就《人类遗传资源管理条例（送审稿）》公开征求意见，由部门规章上升为行政法规的《人类遗传资源管理条例》（“《管理条例》”）在历经二十年的探索后，终于在2019年5月28日经国务院通过，我国对HGR的管理进入新阶段。

紧随其后，2020年10月17日全国人大常委会通过的《中华人民共和国生物安全法》（“《生物安全法》”）首次强调了“国家对我国HGR和生物资源享有主权”，并明确HGR安全为生物安全[2]的组成部分，而生物安全又是国家安全[3]的重要组成部分，由此进一步提升了我国对HGR监督管理的重视程度。

为细化落实《生物安全法》和《管理条例》的各项规定，以问题和实际需求为导向，科技部于2022年3月和4月连续发布关于人类遗传资源管理常见问题的解答，并于2022年3月就《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》公开征求意见。业界翘首以待的《实施细则》近日已正式由科技部审议通过，并将于2023年7月1日起正式实施。

问题二：纳入监管的HGR范围有哪些？

根据《管理条例》和《生物安全法》，HGR包括材料和信息两大类：“HGR材料”指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料；“HGR信息”指利用HGR材料产生的数据等信息资料。本次出台的《实施细则》进一步明确了HGR信息的范围，从正反两面以列举的方式明确：包括利用HGR材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料，不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。

其中关于临床数据和影像数据，在科技部2022年4月发布的《关于更新HGR管理常见问题解答》中亦已经明确：采集、对外提供或开放使用临床图像数据（如B超、CT、PET-CT、核磁共振、X射线等影像数据，介入、眼底镜、内窥镜、皮肤镜、病理诊断等图片数据）、不涉及人群基因研究的临床数据（如血常规、尿常规、肝肾功、血生化等一般实验室检查信息，身高、体重等生长发育指标，问卷信息，影像学/图片结果数据等），无需申报HGR采集许可审批，亦无需进行HGR数据信息对外提供或开放使用备案。

本次《实施细则》并没有对HGR材料的范围进行修改。根据《实施细则》出台前科技部官网发布的《中国人类遗传资源采集审批行政许可事项服务指南》（“《采集审批指南》”）附件一第五部分“人类遗传资源材料采集计划表”中的名称例举，HGR材料包括全血、血清、血浆、尿液、粪便、血细胞、脑脊液、骨髓、骨髓涂片、血涂片、组织切片以及其他样本。在实操中，监管机构可能会考虑样本的国籍以及一些特殊情形具体判断是否属于我国HGR。

问题三：HGR报批事项有哪些主要类型？

根据《管理条例》、《实施细则》以及科技部官网发布的服务指南等，我国的HGR报批事项主要包括“四审批+两报备”：

1. 人类遗传资源“四审批”

（1）采集审批

采集我国重要遗传家系、特定地区HGR或者采集科技部规定种类、数量的HGR，应当经科技部批准。《实施细则》对采集审批的适用范围进行了调整，详见下文问题六第（三）部分。

（2）保藏审批

保藏我国HGR、为科学研究提供基础平台的，应当经科技部批准。《实施细则》进一步明确了HGR保藏活动的范围，即将有合法来源的HGR保存在适宜环境条件下，保证其质量和安全，用于未来科学研究的行为，不包括以教学为目的、在实验室检测后按照法律法规要求或者临床研究方案约定的临时存储行为。

（3）国际合作科学研究审批

外方单位（定义见下文）需要利用我国HGR开展科学研究活动的，应当采取与中方单位（定义见下文）合作的方式进行，且合作双方应共同申请并取得科技部批准。

关于报批要求，《管理条例》将“通过合作双方各自所在国/地区的伦理审查”作为通过审批的前提之一，对此，《实施细则》进一步提出了“伦理审查认可制度”，即如果外方单位确无法提供所在国/地区伦理审查证明材料的，可以提交外方单位认可中方单位伦理审查意见的证明材料。

（4）材料出境审批

利用我国HGR开展国际合作科学研究，或者因其他特殊情况确需将我国HGR材料运送、邮寄、携带出境的，应当取得科技部出具的人类遗传资源材料出境证明。

2. 人类遗传资源“两报备”

（1）国际合作临床试验备案

为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可，在临床医疗卫生机构利用我国HGR开展国际合作临床试验、不涉及HGR材料出境的，不需要批准，但应当符合下列情况之一，并在开展临床试验前将拟使用的HGR种类、数量及其用途向科技部备案：

• 涉及的HGR采集、检测、分析和剩余HGR材料处理等在临床医疗卫生机构内进行；
• 涉及的HGR在临床医疗卫生机构内采集，并由相关药品和医疗器械上市许可临床试验方案指定的境内单位进行检测、分析和剩余样本处理。

需要注意的是，为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的探索性研究部分，应当申请HGR国际科学研究合作行政许可[4]。

（2）信息对外提供或开放使用事先报告

与《管理条例》相比，《实施细则》将我国HGR信息的对外提供或开放使用活动由“备案+信息备份”变为“事先报告+信息备份”，详见下文问题六第（五）部分。

问题四：什么情况下需要进行HGR安全审查？

安全审查通常与国家安全密切相连，鉴于HGR安全属于生物安全进而属于国家安全的组成部分，因此安全审查制度同样适用于HGR管理活动中。

我国HGR在对外提供和开放使用方面的监管制度，区分HGR材料和HGR信息有所不同：

• 对于HGR材料的出境（运送、邮寄、携带出境），中方单位需要申报出境审批并取得科技部门出具的HGR材料出境证明，且通过审批的前提之一即为对我国公众健康、国家安全和社会公共利益没有危害等。
• 对于HGR信息的对外提供或开放使用，一般监管原则是“事先报告+信息备案”，但如果可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的，还应当通过科技部组织的安全审查。

《实施细则》进一步以列举方式明确了我国的下述HGR信息应当进行安全审查：

• 重要遗传家系[5]HGR信息；
• 特定地区HGR[6]信息；
• 人数大于500例的外显子组测序、基因组测序信息资源；
• 可能影响我国公众健康、国家安全和社会公共利益的其他情形。

此外，《实施细则》提到科技部将逐步建立我国重要遗传家系和特定地区HGR清单目录，并将会同相关部门制定安全审查规则，待相关目录及规则出台后，将为HGR管理中的安全审查制度的落实进一步提供明确指引。

问题五：我国对HGR的监督检查机制有哪些？

《管理条例》对HGR监督检查进行了原则性规定，要求科技部和省级科技行政部门应当加强对采集、保藏、利用、对外提供HGR活动各环节的监督检查，发现违反规定的，及时依法予以处理并向社会公布检查、处理结果[7]。

《实施细则》在《管理条例》基础上设置了年度监督检查、重点监督检查、随机监督检查和专项监督检查等差异化分类监督机制，具体如下[8]：

• 年度监督检查：科技部和省级科技行政部门应当编制年度监督检查计划，实施HGR风险管理；
• 重点监督检查：对近三年内因HGR违法行为被实施过行政处罚、存在HGR管理风险未及时改正、以及被记入相关失信惩戒名单的单位，应当加大监督检查频次，纳入年度日常监督检查计划并开展监督检查；
• 随机监督检查：对应实施重点监督检查的单位以外的单位，可以在该单位HGR活动范围内随机确定监督检查事项，随机选派监督检查人员实施监督检查；
• 专项监督检查：遇有严重违法行为或者临时性、突发性任务以及通过投诉举报、转办交办、数据监测等发现的问题，可以部署开展专项监督检查。

此外，《实施细则》还对监督检查主要事项以及监督检查信息归集制度等进行了规定。可见，《实施细则》对HGR的监管提出了更加严格和细致的要求，未来执法机关对HGR活动的监管亦将呈趋严态势。

问题六：即将实施的《实施细则》有哪些亮点值得关注？

1. 落实“放管服”总体要求，进一步明确中央和地方HGR管理权限

根据《管理条例》，科技部负责全国HGR管理工作，国务院其他有关部门在各自的职责范围内，负责有关HGR管理工作；省级科技行政部门负责本行政区域HGR管理工作；省级人民政府其他有关部门在各自的职责范围内，负责本行政区域有关HGR工作[9]。可见，《管理条例》仅概括性地对中央和地方的HGR管理权限按地域管辖范围进行了划分，并未对中央和地方的具体管理工作范围进行明确，且此前科技部官网公布的采集、保藏、国际合作科学研究和材料出境审批服务指南里载明的“受理机构”和“决定机构”均为科技部。

《实施细则》在《管理条例》基础上进一步列举、细化了中央和地方各自应负责的管理工作范围，并明确中央可进一步下放行政许可、备案、事先报告、监督检查、行政处罚等相关工作到省级科技行政部门及其他相关组织，具体如下[10]：

（1）科技部HGR管理权限：

• 全国人类遗传资源调查、行政许可、监督检查、行政处罚等管理工作；
• 可根据需要依法委托相关组织，开展HGR行政许可申请材料的形式审查、技术评审，以及HGR备案、事先报告、监督检查、行政处罚等工作。

（2）省级科技行政部门（即省、自治区、直辖市科学技术厅（委、局）、新疆生产建设兵团科学技术局）HGR管理权限：

• 本区域HGR监督检查与日常管理；
• 本区域其职权范围内的HGR违法案件调查处理；
• 根据科技部委托，开展本区域HGR调查、HGR行政许可、HGR违法案件调查处理等工作。

2. 进一步明确“外方单位”认定标准

如何认定“外方单位”一直是HGR管理实践中的关注焦点。这是因为出于国家安全的底层逻辑，中方单位与外方单位在进行与HGR有关的各项活动时，所需履行的报批义务所有不同。例如，根据《生物安全法》《管理条例》和《实施细则》的相关规定：

（1）外国/境外组织、个人及其设立或者实际控制的机构（“外方单位”）不得在我国境内采集、保藏我国HGR，不得向境外提供我国HGR；

（2）外方单位利用我国HGR开展科学研究活动的，应当与我国科研机构、高等学校、医疗机构、企业（“中方单位”）合作开展，并应当保证中方单位及其研究人员全过程、实质性地参与研究以及依法分享相关权益；

（3）将我国HGR信息向外方单位提供或者开放使用的，应当向科技部事先报告并提交信息备份。

因此，本次出台的《实施细则》的亮点之一，即明确了外方单位的具体情形，包括：

• 境外组织、个人持有或者间接持有机构50%以上的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益；
• 境外组织、个人持有或者间接持有机构的股份、股权、表决权、财产份额或者其他类似权益不足50%，但其所享有的表决权或者其他权益足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；
• 境外组织、个人通过投资关系、协议或者其他安排，足以对机构的决策、管理等行为进行支配或者施加重大影响；
• 法律、行政法规、规章规定的其他情形。

由此可见，《实施细则》将VIE情形纳入“外方单位”管理的意见已比较明确，且对于50%的标准，需要合计穿透地看，而不能单一理解。此外，对于设在港澳的机构，此前科技部官网公布的国际合作科学研究审批服务指南中载明“港澳台组织参照外方单位进行管理”，但《实施细则》此次则明确规定“设在港澳的内资实控机构视为中方单位”，进一步明确了“外方单位”的认定标准。

3. 调整HGR采集审批情形，进一步明确监管范围

在大原则上，采集我国HGR，必须由中方单位进行，且采集特定情形的HGR需要取得科技部的行政许可，并符合特定条件（包括通过伦理审查等）。

根据《采集审批指南》，前述特定情形包括三大类：

（1）重要遗传家系HGR：指患有遗传性疾病或具有遗传性特殊体质或生理特征的有血缘关系的群体，患病家系或具有遗传性特殊体质或生理特征成员五人以上，涉及三代。

（2）特定地区HGR：指在隔离或特殊环境下长期生活，并具有特殊体质特征或在生理特征方面有适应性性状发生的人群遗传资源；特定地区不以是否为少数民族聚居区为划分依据。

（3）科技部规定种类、数量的HGR：“规定种类”指罕见病、具有显著性差异的特殊体质或生理特征的人群；“规定数量”指累积500人以上。

与《管理条例》以及《采集审批指南》相比，本次出台的《实施细则》对需要申报HGR采集审批的情形进行了一些调整，新的特定情形如下：

• 重要遗传家系HGR采集活动：重要遗传家系是指患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的有血缘关系的群体，且该群体中患有遗传性疾病、具有遗传性特殊体质或者生理特征的成员涉及三代或者三代以上，高血压、糖尿病、红绿色盲、血友病等常见疾病不在此列。
• 特定地区HGR采集活动：与《采集审批指南》界定的范围相同。
• 用于大规模人群研究且人数大于3000例的HGR采集活动：大规模人群研究包括但不限于队列研究、横断面研究、临床研究、体质学研究等。为取得相关药品和医疗器械在我国上市许可的临床试验涉及的HGR采集活动不在此列，无需申请HGR采集行政许可。

此外，《实施细则》进一步明确应当申请行政许可的HGR保藏活动同时涉及HGR采集的，申请人仅需要申请HGR保藏行政许可，无需另行申报采集审批。

4. 区分重大/非重大，进一步明确国际科学研究合作行政许可的变更情形

根据取得HGR国际科学研究合作行政许可后可能发生的不同情形，《实施细则》区分重大和非重大变更，对被许可人提出了不同的报批义务：

（1）发生下述情形的（重大变更），被许可人应当向科技部提出变更申请：

• 研究目的、研究内容发生变更；
• 研究方案涉及的HGR种类、数量、用途发生变更；
• 申办方、组长单位、合同研究组织、第三方实验室等其他重大事项发生变更。

（2）发生下述情形的（非重大变更），被许可人不需要提出变更申请，但应当向科技部提交事项变更的书面说明及相应材料：

• 研究内容或者研究方案不变，仅涉及总量累计不超过获批数量10%变更的；
• 除“申办方、组长单位、合同研究组织、第三方实验室”以外的参与单位发生变更的；
• 合作方法人单位名称发生变更的；
• 研究内容或者研究方案发生变更，但不涉及HGR种类、数量、用途的变化或者变更后内容不超出已批准范围的。

5. HGR信息的对外提供或开放使用，由备案改为事先报告

与《管理条例》相比，《实施细则》将HGR信息的对外提供和开放使用由“备案+信息备份”变为“事先报告+信息备份”，对于“事先报告”所需报送的事项，《实施细则》亦进一步明确如下：

• 对外提供或开放使用我国HGR信息的目的、用途；
• 对外提供或开放使用的我国HGR信息及信息备份情况；
• 接收HGR信息的外方单位或境外个人的基本情况；
• 对外提供或开放使用对我国HGR保护的潜在风险评估情况。

此外，《实施细则》进一步明确，已取得行政许可的国际科学研究合作或者已完成备案的国际合作临床试验实施过程中，中方单位向外方单位提供合作产生的HGR信息的，如国际合作协议中已约定由合作双方使用，不需要单独事先报告和提交信息备份。

6. 与2021《行政处罚法》衔接，进一步完善HGR行政处罚制度

在行政处罚方面，《实施细则》对接2021年《中华人民共和国行政处罚法》（“《行政处罚法》”），对HGR行政处罚制度进行了完善，主要体现在如下方面：

（1）确立行政处罚裁量基准制度

2021年新修订的《行政处罚法》首次在国家立法层面确立行政处罚裁量基准制度。《实施细则》衔接《行政处罚法》的要求，规定科技部和省级科技行政部门应当规范行使HGR行政处罚裁量权，综合考虑违法行为的事实、性质、情节以及社会危害程度，在《管理条例》规定范围内合理确定行政处罚的种类和幅度，确保过罚相当，防止畸轻畸重，并明确将另行制定并公布HGR行政处罚裁量基准[11]。

（2）确立重大执法决定法制审核制度

重大执法决定法制审核制度是近年来行政执法的重要改革成果之一，反映在2021年新修订的《行政处罚法》中。《实施细则》衔接《行政处罚法》的要求，规定科技部或者省级科技行政部门作出HGR行政处罚决定前，本部门案件办理机构应当将拟作出的行政处罚决定及案件材料送本部门负责法制审核的工作机构进行法制审核；未经法制审核或者审核未通过的，不得作出决定，但拟作出的行政处罚决定仅涉及警告的，不需要进行法制审核[12]。

（3）细化违法所得计算方式

实践中，行政处罚案件对违法所得的计算常有争议。《实施细则》对《管理条例》中提及“违法所得”的计算方式进行了明确：违法所得以实施违法行为所获得的全部收入扣除适当的合理支出计算；难以计算的，以违法行为涉及的HGR价值计算，或者将HGR投入的资金数额作为违法所得[13]。

小结

我国对HGR的监管随着《实施细则》的出台达到新的高度，其不仅细化落实了《管理条例》的各项规定，亦衔接响应了《生物安全法》和《行政处罚法》等最新要求，对业界关注的例如“外方单位”如何认定等问题给予了较为明确的指引。随着我国对HGR管理的各项规范和指南的进一步完善，企业也应更加重视HGR的合规风险管控，通过前瞻性的政策法规解读、建立合规管理体系等方式，企业可以有效降低合规风险，适应不断变化的监管环境。

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