作者：黄建雯，丁长瑶等
关键词：加快药品上市注册、附条件批准程序、特别审批程序、优先审评审批程序、临床试验、药品临床使用
新型冠状病毒肺炎（"新冠肺炎"）疫情下，有效临床救治药物的研发情况牵动着人们的心。
2020年2月19日，国家卫生健康委员会发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》（"《第六版诊疗方案》"），其中提到α-干扰素、洛匹那韦/利托那韦、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比朵尔等药物（以下合称"试用药物"）可作为抗病毒治疗的试用药物。这些试用药物均为已在中国境内上市销售的"老药"，根据《第六版诊疗方案》，试用药物将用于新冠肺炎的一般治疗，并将在临床应用中进一步评价该等药物的疗效。
2020年2月15日，在主题为"药物研发和科研攻关最新进展情况"的国务院联防联控机制新闻发布会中，科技部生物中心主任张新民介绍道："国务院联防联控机制科技攻关组成立以来，通过对七万多个药品或化合物的多轮筛选，已聚焦到少数几个可能对于新冠肺炎具有潜在疗效的候选药品上，包括磷酸氯喹、伦地西韦（即瑞德西韦）、法匹拉韦（以下合称"候选药品"）等。"其中，瑞德西韦为境内外均未上市的药品，法匹拉韦为境内已上市的药品，这两款药物也是近期关注度比较高的所谓"特效药"。
因此，本文将从"老药新用"、"新药上市的一般程序和加快程序"、"未上市药物能否临床使用"等的几个维度，结合本次新冠肺炎临床使用药物的情况，与读者探讨与加快药品注册上市及与药品临床使用相关的若干制度。
1. 面对新冠肺炎疫情，已上市药物是否可以"老药新用"？
一般情况下，医生在诊疗过程中需要根据药品的适应症使用药品，但作为新型疾病，新冠肺炎并不属于绝大部分上市药品的适应症范围。扩大药品的适应症，根据《药品注册管理办法（2007修订）》（"现行《药品注册管理办法》"）第十二条，需要按照新药申请程序进行申报。
因此，如果拟在新型疾病的诊疗活动中使用不含新型疾病适应症的药品，通常情况下该等药品的上市许可持有人需要首先完成相应的审批程序，这需要较长时间才能完成。例如，深圳微芯生物科技股份有限公司（"微芯生物"）耗时四年多，才为其已上市的药品西达本胺增加了新适应症乳腺癌。根据我们于中国临床试验数据库的查询及微芯生物于2019年11月30日发出的公告，微芯生物于2015年7月20日开展西达本胺片针对乳腺癌新适应症 的三期临床试验，该药物的药品注册申请于2018年11月2日获得受理，并于2019年11月29日最终取得《药品注册批件》。根据公告，微芯生物能够在四年多的时间内完成适应症的增加，也是走了"快车道"的，即在药品注册申请过程中被列入了优先评审。对于未适用优先审评审批程序、适用普通上市注册流程的药物，预期增加新适应症所需要的时间可能更久。
如上所述，增加药品适应症需要按照新药申请程序进行申报，时间长难度大，无法短期内合法投入临床治疗。那么是否有其他更快的方式，可以使得对于新冠肺炎有潜在疗效的已上市药物，在无法立即增加对应适应症情形下成为本次新冠肺炎的诊疗用药呢？
办法还是有的。对于新冠肺炎有潜在疗效、不含新冠肺炎适应症的已上市药物，只有在纳入国家的"诊疗规范"才可以合法用于临床治疗。通常医生在诊疗过程中必须根据药品的适应症使用药品，但如果相应药品已被纳入诊疗规范、诊疗指南等诊疗方案中，医生便将可以扩大适应症使用药品，就可以实现"老药新用"。根据《药品管理法（2019年修订）》第七十二条的规定，医疗机构应当坚持安全有效、经济合理的用药原则，遵循药品临床应用指导原则、临床诊疗指南和药品说明书等合理用药。《处方管理办法》亦有类似规定，其第十四条规定医师应当根据医疗、预防、保健需要，按照诊疗规范、药品说明书中的药品适应症、药理作用、用法、用量、禁忌、不良反应和注意事项等开具处方。
据此，被纳入《第六版诊疗方案》中的药物，即便该等药物的适应症中不包含新冠肺炎，医生也可在新冠肺炎的诊疗过程中使用该等药品。以《第六版诊疗方案》中的磷酸氯喹为例，即使磷酸氯喹本为一款原抗疟药物，由于其被纳入了《第六版诊疗方案》，也可以用于一定阶段的新冠肺炎诊疗。在2020年2月21日召开的"科技创新支撑疫情防控新闻发布会"中科技部副部长徐南平介绍道，在经过五个阶段的研究和在北京、广东共计进行的135例试验后，由于磷酸氯喹表现出的效果总体不错（其治疗轻型和普通型患者130例，到目前为止，没有发现一例轻型或者普通型向重型转变；治疗了5例重型患者，4例已经出院，1例转为普通型），磷酸氯喹作为用于治疗轻型、普通型患者的抗病毒治疗药物纳入了《第六版诊疗方案》。
至此，我们对"老药新用"的途径已经有所了解，那么对于具有潜在疗效的未上市药物，是否也可用于患者的治疗呢？
2. 未上市药物如何成为本次新冠肺炎的诊疗用药？
根据《药品管理法（2019年修订）》第二十四条，在中国境内上市的药品，应当经国务院药品监督管理部门批准，取得药品注册证书；申请药品注册，应当提供真实、充分、可靠的数据、资料和样品，证明药品的安全性、有效性和质量可控性。因此，所有药品，无论是在国内生产还是在国外生产，也不论此前是否已在境外上市销售，如欲在中国市场生产和/或销售，都必须首先向药品监督管理部门申请药品注册，取得相关的药品注册证书。对于未取得上市许可的药品，例如在境内和境外均处于临床试验阶段的瑞德西韦，是不能在我国成为诊疗用药的，只能在临床试验过程中提供给受试者使用。
新药研发上市 是一个漫长的过程，在现行药品注册程序下，一款药品从药物筛选到上市，需要经过临床前研究（包括药物靶点的发现和确认、化合物的筛选与合成、药学研究、药理毒理研究、制剂的开发等）、临床试验审批、临床试验（包括I、II、III三期）、新药申请、药物批准上市等步骤。为完成新药研发上市，大多数药品需要花费10年甚至更长的时间。
那么，是否有快速程序可以加快这一药品上市进程呢？
我国已出台相应制度，支持符合特定条件的药品申请一些特定审批程序加快完成药品上市注册。现行有效的制度主要包括：(1) 附条件批准程序；(2) 特别审批程序；以及 (3) 优先审评审批程序。以上三种制度并非绝对互斥的关系，在符合条件的情况下，药品上市许可持有人可以根据自身情况选择申请适用一个或多个药物加快上市注册审批程序。下面我们将对前述三种程序的适用范围及特点进行介绍：
(1) 附条件批准程序
附条件批准程序适用于药品的临床试验期间。根据《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》及《药品管理法（2019年修订）》中的相关规定，对符合一定要求的药物，如药物临床试验已有数据（多为药物临床试验早期、中期指标）显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明相关事项。该等事项通常包括药品上市所附条件以及申请人承诺的研究和完成期限。对附条件批准的药品，药品上市许可持有人应当采取相应风险管理措施，并在规定期限内按照要求完成相关研究。根据《药品管理法（2019年修订）》第二十六条，(A) 治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及(B) 公共卫生方面急需的药品可以适用附条件批准程序。
在本次新冠肺炎疫情下，候选药品中的法匹拉韦片的上市便适用了附条件批准程序。浙江海正药业股份有限公司（"海正药业"）于2月15日公告发布，其收到国家药品监督管理局（"国家药监局"）核准签发的法匹拉韦片的《药品注册批件》和《药物临床试验批件》。海正药业取得的《药品注册批件》中载明，海正药业可附条件生产法匹拉韦片，于药品上市后继续完成尚未完成的药学和临床药理学方面的研究，并及时向国家药品审评机构报送研究结果。不过，或许是由于《药品注册批件》和《药物临床试验批件》同时发布，有些人可能认为法匹拉韦片已经被批准为治疗新冠肺炎的"特效药"。该等认知是存在偏差的。海正药业取得的《药品注册批件》中显示，其获批的适应症为：用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用），其取得的《药物临床试验批件》对应的适应症才为新冠肺炎。由于其《药品注册批件》的适应症范围并不包括新冠肺炎，且法匹拉韦片目前尚未列入《第六版诊疗方案》中的试用药物范围，因而在现阶段，法匹拉韦片还不是直接适用于新冠肺炎诊疗的"特效药"，应根据《药物临床试验批件》进行临床试验。其是否真正对于新冠肺炎具有疗效，还需要等待完成一系列临床试验步骤、提交后续审评审批之后才能确认。
(2) 特别审批程序
药品特别审批程序是指，存在发生突发公共卫生事件的威胁时以及突发公共卫生事件发生后，为使突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准，国家药监局按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需药品进行特别审批的程序。自2005年起，药品特别审批程序即开始实行，为突发公共卫生事件应急所需防治药品尽快获得批准提供了制度保障。
根据《国家食品药品监督管理局药品特别审批程序》（"《特别审批程序》"）第三条，存在以下情形时，国家药监局可以依法决定实行特别审批：(A)中华人民共和国主席宣布进入紧急状态或者国务院决定省、自治区、直辖市的范围内部分地区进入紧急状态时；(B)突发公共卫生事件应急处理程序依法启动时；(C)国务院药品储备部门和卫生行政主管部门提出对已有国家标准药品实行特别审批的建议时；或者(D)其他需要实行特别审批的情形。
特别审批程序适用于新药上市的各审批环节。在特别审批程序中，新药上市每一环节的审批时间均将被大幅压缩。以技术审评为例，根据现行《药品注册管理办法》第一百五十条，新药临床试验的技术审评时限为90个工作日，新药生产的技术审评时限为150个工作日，而根据《特别审批程序》，国家食品药品监督管理局受理突发公共卫生事件应急所需防治药品的注册申请后，应当在15日内完成首轮技术审评工作。
新冠肺炎属于突发公共卫生事件，国家药监局可以实行特别审批制度。据2月14日国家市场监督管理总局网站上发布的新闻，1月21日，药审中心即启动了应急审评机制，全体工作人员昼夜加班、提前介入、靠前服务、支持科研生产。对符合疫情防控和诊疗所需的临床药物，开通绿色通道，提前介入指导，加快审评审批，确保尽早投入使用。对于通过应急审评审批程序获准注册的产品，加强上市后监督检查，保障产品安全可靠。
我们前文提及的法匹拉韦片，根据海正药业公告，海正药业取得的新冠肺炎适应症《药物临床试验批件》是通过申请特别审批程序获得的。此外，在本次新冠肺炎疫情下，有数款其他药物的临床试验审批也已适用了特别审批程序。国务院联防联控机制于2020年2月25日举行的新闻发布会中提到，前期国家药品监督管理局应急审批了瑞德西韦等5个新药用于新冠肺炎防治的临床试验 。另一我们通过上市公司公告查询到的例子为BDB-001注射液，根据舒泰神（北京）生物制药股份有限公司公告，舒泰神及子公司德丰瑞生物技术有限公司申报的关于BDB-001注射液用于治疗冠状病毒感染所致重症肺炎及相关疾病的临床试验申请于2020年1月31日获得国家局受理，并于2月7日收到了《药物临床试验批件》。其适应症的范围为：用于新型冠状病毒感染者降低重症肺炎的发生率、降低急性呼吸窘迫综合征的发生率和新型冠状病毒感染者所致重症肺炎的治疗。
需要注意的是，这些药物目前通过特别审批程序取得了药物临床试验批件，可以进行相应的临床试验，但还尚不能直接用于新冠肺炎的诊疗。
(3) 优先审评审批程序
优先审评审批程序适用于新药上市的各审批环节。根据《药品管理法（2019年修订）》的规定，国家鼓励短缺药品的研制和生产，对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药及儿童用药品予以优先审评审批。与正常审评审批程序相比，优先审评审批在程序环节上并未缩减，而是主要通过缩短审评时限来加快创新药和临床急需等药物的上市。
根据《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》，部分新药（包括未上市、国外转国内生产、先进制剂技术及创新医疗手段、专利即将到期、国内外共线生产的药物及在重大疾病防治中具有清晰临床定位的中药）、防治特定疾病（艾滋病、肺结核、病毒性肝炎、罕见病、恶性肿瘤、儿童用药品等）且具有明显临床优势的药品等药品，属于优先审评审批的范围。
可申请适用特别审批程序或优先审评审批程序的药物范围不同。特别审批程序仅适用于突发公共卫生事件应急处理的药品申请，不适用于其他药品；与突发公共卫生事件无关的药品如有加速上市计划，只能考虑申请适用优先审评审批程序。
根据我们在药智数据网站"药品注册与受理数据库"中的查询，2020年2月5日，法匹拉韦片的药品注册申请正式得到受理。2月15日，海正药业即取得了《药品注册批件》。从药品正式受理到完成审批取得批件仅花费了10天，可谓"极速"。但由于海正药业《药品注册批件》中获批的适应症为：用于治疗成人新型或再次流行的流感（仅限于其他抗流感病毒药物治疗无效或效果不佳时使用），不属于突发公共卫生事件新冠肺炎，海正药业在申请《药品注册批件》时，适用的加速程序为优先审评审批程序。
3. 未上市药物除完成药品注册上市外，是否可通过其他例外途径合法用于患者？
新冠肺炎疫情下的另一热议话题为美国医生为何可以给新冠肺炎的感染者使用在美未上市、且临床试验的适应症并非为新冠肺炎的药物瑞德西韦？根据《新英格兰医学杂志》发表的一篇论文，美国第一例新冠肺炎感染者是基于美国的"同情用药"原则获得了正在美国进行临床试验的未上市药物瑞德西韦，并取得了较好的疗效。根据美国FDA与"同情用药"制度的相关规定，患者如果出现了紧急的而且危及生命的疾病，医生可以考虑特别申请尚未获得批准上市，仍然在研发过程中的药物。
我们在此对瑞德西韦做一些补充介绍。许多新闻报道称瑞德西韦是治疗新冠肺炎的"特效药"，这可能是由于该药在美国通过"同情用药"制度少量使用于新冠肺炎患者，并取得了较好的使用效果，致使许多公众产生了该等误解。实际上，瑞德西韦是美国吉利德科学公司正在研发的一种新药，新冠肺炎疫情爆发之前，瑞德西韦正在临床试验阶段，主要适应症为治疗埃博拉出血热和中东呼吸综合征等疾病 ，且尚未在全球任何国家获得上市批准。
目前，瑞德西韦正在我国开展以新冠肺炎为适应症的临床试验。根据2月21日及2月25日国务院应对新型冠状病毒感染肺炎疫情联防联控机制举行的新闻发布会，瑞德西韦正在武汉10家医院进行比较大规模的临床试验，预计4月27日公布临床试验结果。由于临床试验尚未结束，瑞德西韦对于新冠肺炎的治疗效果目前尚未确定。另外，根据我们在在美国ClinicalTrial.Gov的查询，瑞德西韦有关新冠肺炎的临床试验，于2020年2月21日在美国境内同步开展，其申办者为National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)。
对于"同情用药"制度，我国也有类似规定。根据《药品管理法（2019年修订）》第二十三条，对于正在开展临床试验的用于治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药物，经医学观察可能获益，并且符合伦理原则的，经审查、知情同意后可以在开展临床试验的机构内用于其他病情相同的患者。该规定为我国同情用药制度的制度基础。据此，对于当下处于危及生命的情况或病情严重的患者，如果无其他有效疗法选择（且患者无法注册参与临床试验），且相应尚未获批的在研药物被发现对于疾病有着显著的疗效时，那么其也可能在不参加临床试验的情况下使用尚未获批上市的在研药物。
不过另外需要注意的是，有关同情用药制度的具体管理办法或实施细则尚未发布。据了解，同情用药制度在我国的适用也并不普遍。通过我们在药物临床试验登记与信息公示平台上的查询，目前仅可查询到两例公示的同情方案，其一为适应症为广泛期小细胞肺癌的阿替利珠单抗注射液，另一为适应症为复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的注射用Polatuzumab vedotin，两例同情方案的申办者均为罗氏（中国）投资有限公司。
截至目前，暂时未看到有相关未上市药物取得相关药品主管部门的批准采用同情用药制度用于新冠肺炎患者的官方新闻。
4. 未来或将出台的药品加快上市制度——突破性治疗药物程序
《药品管理法（2019年修订）》正式实施后，在2019年12月10日国家市场监督管理总局发出的最新一版《药品注册管理办法》（征求意见稿）中，新增设置了"药品加快上市注册"章节，其中除涵盖附条件批准程序、特别审批程序及优先审评审批程序外，首次出现了突破性治疗药物程序。
突破性治疗药物的相关规定，目前仅载于《药品注册管理办法（征求意见稿）》和《突破性治疗药物工作程序（征求意见稿）》中。根据该等规定，突破性治疗药物程序适用于药品的临床试验阶段。纳入突破性治疗药物程序需满足两个条件：一是用于防治严重危及生命的或者严重影响生存质量的疾病，二是对于尚无有效防治手段的，该药物可以提供有效防治手段；或，与现有治疗手段相比，该药物具有明显临床优势。这两个条件是突破性治疗药物评定的基本依据。
在药物临床试验的研制过程中，药品审批中心将给与申请人滚动审评指导，通过给予技术指导、全过程沟通等支持政策，以加快药物研制和上市进程。根据相关征求意见稿，突破性治疗药物程序在临床试验期间的支持政策将主要包括：（A）申请人可以在药物临床试验的关键阶段向药品审评中心提出沟通交流申请，药品审评中心安排审评人员进行沟通交流；（B）申请人可以将阶段性研究资料提交药品审评中心，药品审评中心基于已有研究资料，对下一步研究方案提出意见或者建议，并反馈给申请人；以及（C）符合条件的，可以申请附条件批准和优先审评审批程序。
据悉，突破性治疗药物程序与美国"突破性疗法"程序十分相似。而且已有我国药企适用美国的突破性疗法程序取得批件的案例。例如创新药企业百济神州，其自主研发的抗癌新药泽布替尼（泽布替尼可用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者），以"突破性疗法"的身份，于2019年11月成为第一个在美国获批上市的中国本土自主研发抗癌新药。
然而，目前由于《药品注册管理办法（征求意见稿）》和《突破性治疗药物工作程序（征求意见稿）》尚未正式颁布实施，待正式出台后才能确定是否突破性治疗药物程序会正式成为药品注册时可适用的特别程序，及其适用条件和适用方式。
结语
新冠肺炎的严峻疫情下，对有效药物的需求更显迫切。在国务院联防联控机制于2020年2月25日举行的新闻发布会中，国家知识产权局副局长何志敏表示，有关瑞德西韦用于治疗新冠肺炎的临床试验预计将于4月27日公布临床试验结果，如果试验结果良好，我们非常期待能够尽快将这一可对新冠肺炎的治疗产生积极疗效的药品用于临床诊疗活动。对于已上市药品而言，可通过扩大适应症范围或将纳入相应诊疗规范的方式用于新冠肺炎的治疗；对于未上市药品而言，则可以考虑通过适用加快药物上市流程程序的方式来尽快获得药品的注册批准。我们会持续关注新冠肺炎疫情发展的最新动态，发表其他与疫情防控有关的文章，持续提供优质的法律服务。携手同心，共克时艰！
