金杜医药观察丨医疗器械软件八问八答（上）

习近平总书记指出：“数字技术正以新理念、新业态、新模式全面融入人类经济、政治、文化、社会、生态文明建设各领域和全过程，给人类生产生活带来广泛而深刻的影响。” 随着数字技术的高速发展，人工智能技术的加速成熟，作为数字医疗的重要应用场景，医疗器械软件已成为医疗器械领域不可忽视的重要新生力量。

响应时代呼声和现实需要，国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（“器审中心”）于2022年3月7日同时发布了《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》（“《软件指导原则》”）、《医疗器械网络安全注册审查指导原则》（“《网络安全指导原则》”）和《人工智能医疗器械注册审查指导原则》（“《人工智能指导原则》”），其中：关于人工智能医疗器械的指导原则是首次发布、关于医疗器械网络安全的指导原则是在2017年版本上修订后发布、关于医疗器械软件的指导原则是在2015年版本上修订后发布的。

上述三个器审中心最新发布的指导原则，都是数字医疗（Digital Health）指导原则体系的重要部分，就三者的关系而言：（1）《软件指导原则》是数字医疗指导原则体系的基础指导原则，亦是医疗器械软件的通用指导原则；（2）《网络安全指导原则》是数字医疗指导原则体系的重要组成部分，亦是《软件指导原则》的补充，同时，是医疗器械网络安全的通用指导原则；（3）《人工智能指导原则》是数字医疗指导原则体系的重要组成部分，同时，是人工智能医疗器械的通用指导原则。

因此，医疗器械软件作为数字医疗的基础概念，亦是本文探讨的核心。本文将采用八问八答的形式，聚焦医疗器械软件的下述问题，分上下两篇与各位读者进行分享和探讨。

  问题一：计算机软件可以单独注册为医疗器械吗？

  问题二：医疗器械软件包括哪些类型？游戏也可以注册为医疗器械软件吗？

  问题三：如果软件具备医疗器械特点，未取得医疗器械注册证即上市有何风险？

  问题四：软件在申请取得医疗器械注册证的过程中，需要进行临床试验吗？

  问题五：与实体医疗器械相比，医疗器械软件在生产开发过程中有何特殊要求？

  问题六：不同于实体医疗器械，软件更新迭代迅速，对于医疗器械软件的更新应关注哪些问题？

  问题七：医疗器械软件是否存在网络安全方面的特殊要求？

  问题八：“人工智能医疗器械”与“医疗器械软件”之间有何区别与联系？

问题一：计算机软件可以单独注册为医疗器械吗？

软件一般指计算机程序及其有关文档[1]，其中：（1）“计算机程序”即为了得到某种结果而可以由计算机等具有信息处理能力的装置执行的代码化指令序列，或者可以被自动转换成代码化指令序列的符号化指令序列或者符号化语句序列；（2）“有关文档”即用来描述程序的内容、组成、设计、功能规格、开发情况、测试结果及使用方法的文字资料和图表等，如程序设计说明书、流程图、用户手册等。

那么，软件可以单独注册为医疗器械吗？

关于这一点，医疗器械领域的基本规范，即国务院于2021年2月9日发布并于2021年6月1日生效的《医疗器械监督管理条例（2021修订）》（“《条例》”），在对“医疗器械”的概念进行界定时，明确指出：医疗器械，是指直接或者间接用于人体的仪器、设备、器具、体外诊断试剂及校准物、材料以及其他类似或者相关的物品，包括所需要的计算机软件。

此外，《软件指导原则》中亦明确，“医疗器械软件”包括：（1）本身即为医疗器械的软件，即医疗器械独立软件（“独立软件”）；以及（2）医疗器械内含的软件，即医疗器械软件组件（“软件组件”）。进一步而言，根据国家药监局2019年7月5日发布并于2020年7月1日生效的《医疗器械生产质量管理规范附录——独立软件》（“《生产规范附录》”）和《软件指导原则》：

1. 独立软件（SaMD）：指具有一个或多个医疗目的/用途，无需医疗器械硬件即可完成自身预期用途，运行于通用计算平台的软件；通常单独注册，特殊情况可随医疗器械进行注册；

2. 软件组件（SiMD）：指具有一个或多个医疗目的/用途，控制/驱动医疗器械硬件或运行于医用计算平台的软件；不宜单独注册，需随医疗器械进行整体注册。

从监管及实操角度而言，对于作为医疗器械部件/附件、需要随医疗器械整体注册的软件组件，由于其开发目的及应用场景都是紧扣特定的医疗器械，因此在其软件生命周期中（一般包括开发、设计、编码、测试、发布、部署、维护、停运等阶段），按照医疗器械进行监管通常不存在疑义。因此，我们下面将重点分析对于通常无需硬件即可完成自身预期用途的不作为部件/附件的软件，如何判断其是否应当按照医疗器械进行管理。

对此，国家药监局于2021年7月1日发布并同时生效的《人工智能医用软件产品分类界定指导原则》（“《分类界定原则》”）中指出，“人工智能医用软件”即为基于医疗器械数据、采用人工智能技术实现其医疗用途的独立软件。同时，在进一步判断某一人工智能软件是否属于医疗器械时，《分类界定原则》亦明确：（1）若软件产品的处理对象为医疗器械数据，且核心功能是对医疗器械数据的处理、测量、模型计算、分析等，并用于医疗用途的，作为医疗器械管理；（2）若软件产品的处理对象为非医疗器械数据（如患者主诉等信息、检验检查报告结论），或其核心功能不是对医疗器械数据进行处理、测量、模型计算、分析，或不用于医疗用途的，不作为医疗器械管理。

综上，在判断某一软件是否需要或可以注册为医疗器械时，可以参考上述《分类界定原则》，考虑该等软件是否具备如下特点：

第一，软件具备一个或多个医疗目的/用途，而该等医疗目的/用途一般包括[2]：（1）疾病的诊断、预防、监护、治疗或者缓解；（2）损伤的诊断、监护、治疗、缓解或者功能补偿；（3）生理结构或者生理过程的检验、替代、调节或者支持；（4）生命的支持或者维持；（5）妊娠控制；（6）通过对来自人体的样本进行检查，为医疗或者诊断目的提供信息；

第二，软件的处理对象一般为医疗器械数据，且核心功能为对医疗器械数据的处理、测量、模型计算、分析等；前述“医疗器械数据”通常指医疗器械产生的用于医疗用途的客观数据，特殊情形下可包含通用设备产生的用于医疗用途的客观数据[3]。

问题二：医疗器械软件包括哪些类型？游戏也可以注册为医疗器械软件吗？

(一) 从医疗器械用途角度的分类

根据最新修订的《医疗器械分类目录》[4]，医用软件（此处仅指独立软件、不包括软件组件）按照预期用途可分为“辅助诊断”和“治疗”两大类，按照处理对象可分为“影像”、“数据”、“影像和数据”三种情况。进一步地，《医疗器械分类目录》将医用软件分为6个一级产品类别和13个二级产品类别，且均被归为第二、第三类医疗器械，具体如下：

由于数字技术在医疗领域的普及，“医疗信息管理软件”和“远程医疗会诊系统软件”在医疗机构的应用已非常普遍，但是并非所有的“医疗信息管理软件”和“远程医疗会诊系统软件”都会按照医用软件进行监管，对此，《医疗器械分类目录》亦作出了如下具体说明：

1. 对于“医疗信息管理软件”：如果仅作为医院管理工具，管理内容是患者信息等非医疗诊断和/或治疗内容，则不按照医疗器械管理；如果医疗信息管理软件包含患者诊断、治疗数据和影像，则按照软件处理对象（影像、数据）的不同，将软件产品规范到一级目录“影像处理软件”或者“数据处理软件”中。

2. 对于“远程医疗会诊系统软件”：一般用于在不同医疗机构之间实现医学信息传输和会诊平台功能；《医疗器械分类目录》将包含影像或者数据传输的“远程医疗会诊系统软件”规范到二级目录“医学影像存储与传输系统软件”或者“医学影像处理软件”中，但如果“远程医疗会诊系统软件”不包含医学图像或者数据，则不按照医疗器械管理。

此外我们注意到，由于医疗器械软件属于多领域交叉融合的前沿热点，游戏公司亦对此有所涉猎，例如波克城市旗下的波克数康视觉科技（杭州）有限公司与眼科机构、康复医院及眼科专家等合作开发了《快乐视界星球·视觉训练系统》，供儿童弱视治疗以及双眼视功能异常作训练用，目前已获得第二类医疗器械注册证（浙械注准20212210379）。

(二) 从注册申报资料角度的分类

《软件指导原则》区分“自研软件”、“现成软件”及其不同的细分类型和使用方式，对该等软件在注册申报时所需提交的研究报告/更新研究报告/评估报告等研究资料，提出了不同要求。

我们首先对“自研软件”、“现成软件”的概念以列表形式总结如下，其中“现成软件”可进一步分为“遗留软件”“成品软件”和“外包软件”[5]：

就“现成软件”与“医疗器械软件”的关系而言，又可以将“现成软件”分为两类：一类是作为医疗器械软件的组成部分“现成软件组件”，包括遗留软件、成品软件、外包软件，属于监管对象（原因在于无论是否设计用于医疗用途，其功能均属于医疗器械功能，否则应从医疗器械软件中直接删除）；一类是作为医疗器械软件运行环境的组成部分“外部软件环境”，主要为成品软件，虽然不属于医疗器械领域的监管对象，但仍需从风险管理角度考虑其影响。

在进行医疗器械软件注册申请时，根据不同的软件类型，《软件指导原则》亦对所需提交的研究报告/评估报告等资料提出了不同要求，我们对此总结梳理如下，以供参考：

问题三：如果软件具备医疗器械特点，未取得医疗器械注册证即上市有何风险？

如果软件具备医疗器械特点（一般指软件产品具备一个或多个医疗用途且处理对象为医疗器械数据），那么该等软件在未取得医疗器械注册的情况下即上市销售，是否存在合规风险？答案是肯定的。

实践中，对于使用未取得医疗器械注册证但属于医疗器械的软件的行为，已有相关行政处罚案例。例如，根据邵阳市人民政府在其官网公开的《邵阳市市场监督管理局行政处罚决定书》（邵市监案字〔2021〕58号），邵阳学院附属第一医院使用某科技开发公司提供的分级诊疗平台影像处理软件，该分级诊疗平台影像处理软件被湖南省药监局认定为属于第二类医疗器械，邵阳学院附属第一医院未能提供以及未查验该分级诊疗平台影像处理软件的医疗器械注册证、医疗器械生产许可证等医疗器械合格证明文件，被责令停止使用该未经注册的影像处理软件并被处以罚款30,000元。

根据《条例》的相关规定，企业生产、经营、使用未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械软件可能会受到相应处罚，包括没收违法所得、没收违反生产经营的医疗器械和设备等、罚款、责令停业等。我们根据相关规定，对此类行为可能受到的相关处罚进行了整理，以供参考：

由于医疗器械的安全关乎人民群众的健康福祉，对于符合医疗器械特点的软件，应在上市销售前取得医疗器械注册证，并按照软件区别于硬件的自身特点（如不存在物理实体、更新频繁快速等），将软件的风险管理、配置管理、缺陷管理、可追溯性分析等质量保证工作贯穿于医疗器械软件的整个生命周期。

问题四：软件在申请取得医疗器械注册证的过程中，需要进行临床试验吗？

根据国家市场监督管理总局于2021年8月26日发布并于2021年10月1日生效的《医疗器械注册与备案管理办法》，医疗器械临床评价，系指采用科学合理的方法对临床数据进行分析、评价，以确认医疗器械在其适用范围内的安全性和有效性；除依规定可免于临床评价的情形外[6]，医疗器械产品注册、备案应当进行临床评价。

开展医疗器械临床评价的方式主要有两种，一是通过临床试验，二是通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价，来证明医疗器械的安全性和有效性。由于临床试验耗时较长、花费较高，因此对于未被豁免临床评价的申报产品而言，采取何种临床评价路径，是注册申请人较为关注的问题。

我们将从判断医疗器械临床评价路径的一般原则和医疗器械软件临床评价的特殊要求两个方面进行梳理，以提供一个较为全面的医疗器械软件临床评价要求的参考。

(一) 判断医疗器械临床评价路径的一般原则

对于如何判断需要开展临床评价的第二类、第三类医疗器械产品注册时是否需要进行临床试验，国家药监局于2021年9月18日发布了《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》，提出了以下三个主要判断原则：

第一， 如申报产品属于临床使用的具有高风险的第三类医疗器械（“高风险医疗器械”），原则上需要开展临床试验，但符合以下情形可考虑免于开展临床试验：

1. 有前代产品，且注册申请人可通过已有数据（如非临床研究数据、前代产品的临床数据、申报产品境外临床数据）证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则；或

2. 无前代产品，但按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提供申报产品的境外临床试验数据，且可证明申报产品符合医疗器械安全和性能的基本原则。

第二， 申报产品虽然不属于高风险医疗器械，但为新型医疗器械[7]，原则上应开展临床试验，但符合以下情形可考虑免于开展临床试验：

1. 可通过非临床研究数据充分证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则；

2. 自身已有临床数据（例如境外临床文献数据、境外临床试验数据等），可通过非临床研究数据、申报产品的临床数据证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则；或

3. 有前代产品且前代产品已有境外临床数据，可通过非临床研究数据、申报产品的境外临床数据和前代产品的境外临床数据充分证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则。

第三， 申报产品不属于高风险医疗器械，也不属于新型医疗器械，在注册申请人已开展充分的非临床研究且全面收集已有临床数据的基础上，若已有证据不能证明产品符合医疗器械安全和性能的基本原则时，有可能需要通过开展临床试验补充临床数据。

(二) 医疗器械软件临床评价特别要求

在《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》提出的判断原则基础上，《软件指导原则》特别明确了医疗器械软件临床评价的基本原则，将医疗器械软件的功能从技术特征角度出发区分为“处理功能”（包括“前处理功能”和“后处理功能”）、“控制功能”和“安全功能”，从用途角度出发区分为“辅助决策类功能”和“非辅助决策类功能”，并针对不同软件类型以及软件功能提出了不同的临床评价要求，包括进行单独评价或整体评价、开展临床试验或通过对同品种医疗器械临床文献资料、临床数据进行分析评价等。

总体而言，软件组件通常与所属医疗器械进行整体评价，部分软件组件可参考独立软件进行独立评价；独立软件通常基于软件功能进行临床评价，必要时可基于软件算法进行临床评价，全新的核心算法、核心功能、预期用途原则上均需开展临床评价，简单操作类、单纯流程优化类软件功能可通过非临床证据予以评价而无需进行临床评价；而对未被豁免临床评价的医疗器械软件，需要区分不同的软件类型及软件功能，选择不同的临床评价路径和临床证据。

对此，我们将不同的软件类型、软件功能及其相对应的临床评价要求进行了整理归纳，如下表所示：

为进一步指导医疗器械软件注册申请人对具体产品的临床评价路径如何确定的问题，国家药监局和器审中心于2022年7月14日联合发布了《<医疗器械分类目录>子目录21“医用软件”相关产品临床评价推荐路径》，对各类医用软件是否需要进行临床评价，以及如需进行临床评价则应进行同品种比对或是开展临床试验，提供了指导意见。其中，部分按照第三类管理的医用软件（独立软件）也是可以免临床评价的，例如“放射治疗记录与验证系统软件（用于放射治疗之前的治疗参数验证和治疗过程中的治疗参数记录）”和“放射治疗轮廓勾画软件（用于放射治疗计划制定之前的肿瘤及相关器官、组织的轮廓勾画）”。

未完待续

本篇中，我们对篇首有关医疗器械软件的前四个热点问题进行了探讨，下篇中，我们将进一步对后四个问题与各位读者进行分享。