下一针新冠疫苗该怎么选？——专利视角下疫苗的前世今生

在刚刚过去的春节假期里，中国疾病预防与控制中心（“中疾控”）发布了《全国新型冠状病毒感染诊疗和监测数据概述》[1]，中疾控认为，在春节假期中，疫情未出现明显反弹，我国本轮疫情已近尾声。

本轮疫情，病毒主要流行株为BA.5.2（70.8%）和BF.7（23.4%）。

与此同时，新的流行株却已经蠢蠢欲动。

根据美国疾病预防与控制中心（“CDC”）上周末的数据，XBB.1.5（下图的紫色柱）已经在不到一个月的时间内迅速成为美国的主要流行株。

数据来源：CDC网站[2]

很多人都以为得过一次新冠之后，在很长一段时间内，人体都会保留免疫能力。但是很遗憾，无论是世卫组织的数据[3]还是《柳叶刀》最新的研究论文[4]，都表明XBB.1.5是迄今为止免疫逃逸能力最强的毒株。无论是疫苗接种或者早前毒株的感染，甚至是疫苗接种混合其他毒株的感染，都不能提供太久的免疫保护。

尽管如此，新冠疫苗仍是世卫组织建议的预防重症、住院和死亡的最有效的措施之一。只不过，疫苗的有效保护期可能不再是其他常见疫苗的一年（比如流感），而是缩短到六个月。

目前世卫组织推荐的疫苗一共有四种类型，分别是灭活、重组蛋白、腺病毒载体以及mRNA。灭活疫苗历史悠久，早在1896年，科学家就制造出针对霍乱的灭活疫苗，而其他三种疫苗，特别是mRNA疫苗，都是生命科学飞速发展的产物。现代疫苗工业点点滴滴的进步，都通过专利得到了保护和印证，因此，笔者尝试从专利分析的角度，一步步来介绍这三种新型疫苗的研发历程，希望读者看完文章之后，更容易对新冠疫苗做出自己的选择。

重组蛋白

病毒一般由最内层的核酸，包裹核酸的衣壳蛋白质，以及最外层的囊膜（多糖和蛋白质）构成。

在重组蛋白疫苗问世之前，常用的疫苗是灭活或者减毒的疫苗，即把完整的病原体注射入人体。这样难免会产生安全性，尤其是排异的问题。由此人们选择病原体最外层囊膜的一小部分多糖作为疫苗来注射，这一小部分囊膜如同病毒穿的外衣，人体免疫系统一旦熟悉了这种多糖外衣，也就能对穿着同样外衣的病毒产生相同的抗体。此类有效成分是一部分病毒的疫苗统称为亚单位疫苗，多糖疫苗是最早的亚单位疫苗。

乙型流感（Hib）疫苗是人类历史上第一支多糖疫苗，1980年申请的美国专利US4315913公开了这种多糖疫苗的完整制备工艺，然而很快，科学家们就发现了多糖疫苗的问题，1983年的美国专利US4459286讨论了多糖疫苗的问题：

“在成人和2岁以上的儿童中使用纯化的荚膜多糖进行疫苗接种已被证明是有效的。然而，该多糖未能诱导足够的血清抗体，无法为最易受感染的15个月以下婴儿提供保护。因此，有必要针对这一年龄组开发新的有效疫苗。”

为了解决婴幼儿免疫的问题，科学家们把多糖和病毒蛋白质结合起来，发明了结合疫苗（conjugate vaccine），以US4459286为代表的一批专利公开了结合疫苗及其生产制备方法，这类疫苗通过将多糖与刺激免疫细胞的蛋白质结合，极大提升婴幼儿免疫系统对多糖的识别能力：

“在动物模型中，结合物具有高度免疫原性，产生的针对多糖的抗体至少是单独多糖的30倍。”

1987年第一种结合疫苗在美国批准上市，一直到今天，结合疫苗仍在保护人类免受Hib、肺炎球菌和脑膜炎球菌的侵害。

无论是多糖疫苗还是结合疫苗，其缺点在于都需要从人工培养的病原体上分离多糖。对于只能存在于人体细胞中的病原体，比如乙肝病毒，体外大规模人工培养的难度很大，疫苗制造一直存在瓶颈，考虑到这个难题，部分科学家开始研究重组蛋白疫苗新技术。

重组蛋白疫苗和结合疫苗几乎是同时开始发展，重组蛋白疫苗以1982年的美国专利US5024938为典型代表，将两种或者多种病原体的蛋白质用遗传工程的方法结合到一起，这就如同指纹和声纹的双重识别，比起单独使用一种蛋白质，能够加深免疫系统对于病毒的记忆。重组蛋白疫苗无需从人工培养的病原体上分离多糖，因此可以摆脱病原体的培养，做到大规模工业化生产。1986年，重组蛋白疫苗技术的安全性通过了验证，世界上第一种乙肝重组蛋白疫苗上市。

今天，经过二十多年的发展，重组蛋白疫苗已经有了非常成熟的技术路线，针对新冠病毒这种同样存在大规模培养问题的病原体，应用重组蛋白疫苗技术就顺理成章地成为优选之一。中国首款重组蛋白疫苗已经在2022年3月上市，根据中国专利CN113584106，这种疫苗人工结合了两种新冠病毒蛋白NCP（核衣壳蛋白）和RBD（受体结合域蛋白），基于乙肝疫苗、带状疱疹病毒疫苗相同的研究经验和制造工艺，可以高纯度、均一地工业化生产重组蛋白。这种成熟的工艺基础能够遏住病毒快速突变的命门，比如可以针对病毒NCP或者RBD的变化，在疫苗中同样添加变化后的NCP或者RBD，就可以针对病毒突变快速迭代，到本文发稿时，尽管还没有公开的专利信息，但是通过公开报道可知，针对新冠病毒突变株的重组蛋白疫苗已到临床试验阶段。

腺病毒载体

人体有两种免疫反应，一种是体液免疫，一种是细胞免疫，当疫苗不进入抗原呈递细胞，只存在于体液中，那就只有体液免疫，同时发生两种免疫反应，才能形成更稳固全面的免疫反应。重组蛋白疫苗虽然具有各种优点，但只能存在于体液中，因此只会产生体液免疫，并不能催生完整的免疫反应。1980年代初期，科学家们开始探索将低毒或者无毒性的病毒改装成载体，在其上装载可以编码病原体蛋白抗原的核酸。病毒载体如同活病毒，能够进入人体细胞，然后在细胞内生产蛋白抗原，依靠这种人体“自产”的蛋白抗原来引起细胞免疫。

1983年申请的EP0110385是最早的一篇相关专利，在这篇专利中，大家耳熟能详的牛痘病毒被选择作为病毒载体，其携带编码乙肝病毒的表面抗原HBsAg的DNA，成为人类实验室造就的第一支病毒载体的乙肝疫苗。

然而，比起注射蛋白质颗粒，直接将有活性的病毒作为疫苗注射进人体，哪怕是经过基因改造的病毒，也是需要慎重对待的事情。

因此，在牛痘病毒载体之后，科学家们不断尝试其他各种病毒，希望找到更低毒、更高效的载体。以1995年的US7153510为代表的一类专利，揭示了水疱性口炎病毒（VSV）可以作为疫苗的低毒载体，不过，针对VSV载体的安全性研究还是持续了相当漫长的时间，直到十多年后的2009年，WO2009/090594等一些系列专利提出将VSV用于埃博拉病毒疫苗，而等到2020年12月美国FDA批准第一种基于VSV的埃博拉疫苗上市，此时距离US7153510的申请日，已经过去了整整25年。

腺病毒也是一种低毒的载体，对于腺病毒载体的研究也开始得很早。比起VSV，腺病毒的毒性更低，对于病原体蛋白的表达也更稳定[5]。

不过，腺病毒是一种人类经常感染的病毒，很容易引起人体免疫系统的反应，若直接使用腺病毒作为载体，则疫苗还没来得及发挥作用就会被勤劳的免疫细胞清除，因此研究一直进展得很缓慢。一直到了2000年，不断发展的遗传工程技术通过敲除其中可被免疫系统识别的蛋白质，将腺病毒彻底改造成“陌生人”以中和人体免疫反应，才攻克了这一难题。

在全球范围内，已经有多种基于腺病毒的HIV疫苗进入临床试验阶段。以2000年的EP1200622为代表的一系列专利，逐步见证了科学家们是如何克服一个一个技术问题，最终将腺病毒载体用于艾滋病疫苗。

命运会垂青有准备的人，人们多年来对于腺病毒载体平台的研究恰好为新冠疫苗铺平了道路，在以CN111218459为代表的专利中，我们可以看到腺病毒新冠疫苗以人5型腺病毒为载体，其中的蛋白质E1、E3被人为敲除了，这种载体不会引起人体对腺病毒的免疫反应，也不会在人体中复制。目前，腺病毒新冠疫苗已经在中美两国获批上市，并成为通过世卫组织评估的疫苗种类之一。

mRNA疫苗

比起用腺病毒来装载核酸，mRNA疫苗的创意其实要简单粗暴很多，直接用纳米脂质体（LNP）包裹核酸进入细胞，然后同样在细胞内制造蛋白质引起细胞和体液的双重免疫反应。

所以早在1989年，人们已经开展了用LNP包裹mRNA进入细胞的早期研究[6]。但是很难获得理想的、具备三大特征的LNP：1) 极性可变，在体液生理pH条件下保持中性，在细胞内会携带正电荷释放出装载的活性成分；2) 经过修饰的脂质分子能够逃逸免疫系统识别；3) 经过表面修饰，能靶向特定细胞。由于巨大的研发难度，这个领域的进展非常缓慢。

一直到2012年，美国国防部高级研究计划局（DARPA）看到了遗传工程技术在军事上的巨大应用前景，并为此设立ADEPT项目（Autonomous Diagnostics to Enable Prevention and Therapeutics），并向mRNA疫苗领域的几家初创企业投入了巨额资金，几乎立竿见影地，我们看到了该领域专利申请量的飙升（参见下图）。

2003-2023年mRNA疫苗领域全球专利申请量

在“钞能力”的加持下，研发成果开始井喷，对于mRNA的构建和修饰的关键专利CN103974724于2012年申请，纳米脂质体的关键专利CN102421417则出现在2010年，在2015年我们看到了将mRNA装到LNP中形成疫苗的专利CN106659803，到了2016年，mRNA疫苗开始被用于治疗癌症的研究（CN108430456）、对抗呼吸系统病毒（EP3718565）及疟疾等热带传染病（EP3718565）。

不过直到2019年时，依然没有一款mRNA疫苗被批准上市。

2020年初新冠疫情爆发，各国的监管流程纷纷加速审批以适应严峻的形势，到了当年的十二月初，英国MHRA成为全球第一个批准mRNA上市的药品监管机构，到了十二月中，美国FDA给予两款mRNA疫苗紧急使用的许可。

结语

新冠疫情爆发已经三年，一些人对疫苗还是抱着质疑的态度。对绝大多数人来说，统计数据证实的疫苗有效性是一个遥不可及的概念，而人类最擅长的是以身边的个例来总结经验、指导判断。《流浪地球》里，MOSS曾经说过：

“让人类永远保持理性，的确是一种奢求。”

关于是否要打疫苗，以及选择哪种疫苗，笔者最后特别“采访”了著名的AI——ChatGPT，了解一下人工智能对此的看法。

面对或许会到来的XBB.1.5，第四针，你会选哪一种疫苗呢？

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