从案例看审查实践中对于药品专利的补充实验数据的认定

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技术效果是药品专利创造性判断中的重要考量因素，而技术效果主要依赖于实验数据。实验数据的有无、好坏能够直接影响专利授权与否，因此，补充实验数据能否被接受一直以来也备受关注。

根据我国专利法实行的先申请原则，实验数据应当记录在原始专利申请文件中。然而，由于难以预测审查员和无效请求人所引用的对比文件、马库什权利要求的特殊撰写方式以及实验指标的丰富性等原因，申请人不得不在申请日后补充实验数据，以应对审查和无效程序中关于创造性和充分公开等问题的质疑。

2021年最新修改版《专利审查指南》第十章第3.5.1节明确了补充的实验数据的审查原则，即“对于申请日之后申请人为满足专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等要求补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。第3.5.2节对于“药品专利申请的补交实验数据”的审查做了进一步明确：按照本章第3.5.1节的审查原则，给出涉及药品专利申请的审查示例。

【例1】权利要求请求保护化合物A，说明书记载了化合物A的制备实施例、降血压作用及测定降血压活性的实验方法，但未记载实验结果数据。为证明说明书充分公开，申请人补交了化合物A的降血压效果数据。对于所属技术领域的技术人员来说，根据原始申请文件的记载，化合物A的降血压作用已经公开，补交实验数据所要证明的技术效果能够从专利申请文件公开的内容中得到。应该注意的是，该补交实验数据在审查创造性时也应当予以审查。

【例2】权利要求请求保护通式I化合物，说明书记载了通式I及其制备方法，通式I中多个具体化合物A、B等的制备实施例，也记载了通式I的抗肿瘤作用、测定抗肿瘤活性的实验方法和实验结果数据，实验结果数据记载为实施例化合物对肿瘤细胞IC50值在10-100nM范围内。为证明权利要求具备创造性，申请人补交了对比实验数据，显示化合物A的IC50值为15nM，而对比文件1化合物为87nM。对于所属技术领域的技术人员来说，根据原始申请文件的记载，化合物A及其抗肿瘤作用已经公开，补交实验数据所要证明的技术效果能够从专利申请文件公开的内容中得到。应该注意的是，此时，审查员还需要结合补交实验数据进一步分析权利要求请求保护的技术方案是否满足创造性的要求。

以上两个示例对于如何认定“专利申请公开的内容能够得到的技术效果”给出了更为具体的思路。具体而言：

【例1】的思路大概可以总结为如果原说明书公开了化合物的制备方法、结构式、确认数据和技术效果，但没有记载该技术效果的实际数据，说明申请人在申请日前已经关注到化合物的技术效果。在这种情况下，申请人“申请日后补交的实验数据”对于说明书初步证实的技术效果起到了“补强”作用。总之，之所以接受补充实验数据，是因为从专利申请公开的内容中可以得到该数据所进一步确认的技术效果。

在【例2】中，原说明书公开了通式化合物的制备方法、具体结构、确定数据、具体测定方法，以及化合物相关技术效果的数值范围。如果补充实验数据中补充的实施例化合物的效果数据值落入原说明书中相应的效果范围内，则可以认为在原始申请文件中已初步公开的技术效果的基础上，补充实验数据的技术效果是从专利申请公开的内容中能够得到的。

此外，最高人民法院还于2020年9月12日发布了《最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）》，其中第十规定：“药品专利申请人在申请日以后提交补充实验数据，主张依赖该数据证明专利申请符合专利法第二十二条第三款、第二十六条第三款等规定的，人民法院应予以审查。”随后在《<最高人民法院关于审理专利授权确权行政案件适用法律若干问题的规定（一）>的理解与适用》中，最高人民法院进一步阐述到，“关于《规定》第10条规定的‘药品专利申请人在申请日以后提交补充实验数据’，其本身并不是专利说明书的组成部分。人民法院审查时既要注意药品研发确有自身特点和规律，也要坚持专利法规定的先申请制度和‘公开换保护’基本原理；既要依法保护创新成果，也要防止申请人抢占申请日‘跑马圈地 ’后又通过补充实验数据获得不正当利益，确保公共利益和激励创新兼得。”

对比《专利审查指南》与司法审查标准可以看出，二者的标准是一致的，即补充实验数据所证明的技术效果应当是所属领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，且要坚持专利法规定的先申请制度和“公开换保护”基本原理。近年来，随着一些复审无效典型案例的公开，可以看出国家知识产权局似乎对药品专利的补充实验数据呈现出放宽的态度变化，但所补充的实验数据，并不能违反先申请原则，将申请日或者优先权日未公开或者未完成的内容纳入专利权保护范围，破坏专利权人和公众利益之间的平衡。

以下从案例出发看具体审查实践中对于药品专利的补充实验数据的认定程度。通常，如果所提交的补充实验数据涉及的案情与《专利审查指南》所例举的两个示例（【例1】：案例一、四、六；【例2】：案例三）类似，则国家知识产权局大概率会接受补充实验数据；即使原申请记载了技术效果，但如果仅是“一般”的技术效果，而不是补充实验数据所要证明的“预料不到”的技术效果，则补充实验数据也不被接受（案例二）；如果原申请记载了具体的预料不到的技术效果，并且可合理认为申请日前这一技术效果已经实现，则补充实验数据可以被接受（案例五）。

案例一 “仑伐替尼”发明专利无效案[1]

【专利号】ZL01819710.8

【专利权人】卫材R&D管理有限公司

【无效请求人】正大天晴药业集团股份有限公司

【无效决定号】50111

【补充实验数据】

原申请说明书：申请文件中详细描述了仑伐替尼的制备方法、结构、确认数据以及活性实验结果。这些实验包括多种血管形成因子混合抑制浸润性管腔形成的试验和受体激酶活性抑制活性试验。根据说明书中公开的数据，仑伐替尼化合物表现出多通路抑制剂的活性。药理试验例1显示，仑伐替尼对多种不同血管形成因子（包括VEGF和FGF2等五种血管形成因子）通路导致的血管内皮细胞的浸润性管腔形成均具有抑制作用。药理试验例3中记录了对受体型酪氨酸激酶活性的体外测定结果。其中包括了对VEGFR2、FGFR1等几种激酶活性的抑制能力的测定方法，并且记录了包括仑伐替尼化合物在内的数十个化合物对VEGFR2激酶抑制作用的实验结果。

补充内容：补交的实验采用了药理试验例3中针对VEGFR2、FGFR1激酶受体活性的测试方法。实验结果不仅再次验证了涉案专利说明书中关于VEGFR2激酶受体活性的数据，还补充了FGFR1激酶受体活性的数据。

结论：接受。

【无效决定】

药理试验例1的结果证实了涉案专利化合物对多种血管形成因子混合物刺激引起的血管内皮细胞的浸润性管腔形成具有抑制作用，即涉案专利初步证明仑伐替尼为多通路血管形成抑制剂。药理试验例3从受体的角度研究了包括仑伐替尼在内的涉案专利化合物对VEGFR2、FGFR1等不同受体的抑制作用，并记录了VEGFR2激酶受体的活性数据。专利权人补交的实验数据从受体角度证明仑伐替尼不仅仅是VEGF单一通路抑制剂。专利权人补交的实验数据对于说明书公开的仑伐替尼为多通路抑制剂的技术效果是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的，因此合议组接受了上述“申请日后补交的实验数据”，维持专利权有效。

案例二 高血压药物组合物无效案[2]

【专利号】ZL01822113.0

【专利权人】第一三共株式会社

【无效请求人】上海科胜药物研发有限公司

【无效决定号】50045

【补充实验数据】

原申请说明书：含有CS-866等特定的血管紧张肽II受体拮抗剂和利尿剂的药物组合物具有优异的降血压作用，可用作抗高血压的预防或/和治疗药物，以及二者组合使用比各单剂显示出更优良的效果。实施例1是CS-866与氢氯噻嗪联合用药的降压效果试验，其结论为HCTZ和CS-866的联合给予（组4）显示出比各单剂给予（组2或组3）更优异的降压效果。即涉案专利申请公开的内容中记载了涉案专利的技术方案具有优良的降血压作用，并且两药联合给予比各单药给予具有更优良的降压效果，但并未明确记载HCTZ和CS-866的组合具有协同作用。

补充内容：补充实验数据欲证明CS-866与氢氯噻嗪的多个剂量组合具有协同作用，并提交了专家证言来证明联合用药组具有协同作用。

结论：不接受。

【无效决定】

反证13技术专家证言明确指出其判断方法需要考察A+D和B+C之间是否具有统计学意义上的显著差异，而无论是反证13自身的记载，还是反证13专家证人的当庭陈述都认为实施例1中所体现的数值差异并不显著。因此，本领域技术人员无法基于实施例1得出氢氯噻嗪和CS-866的组合具有协同作用的结论。综上所述，涉案专利中未明确记载氢氯噻嗪和CS-866组合产生协同作用，本领域技术人员也无法从专利申请公开的内容中得到协同效果的结论，因此专利权人提交的用于证明协同作用的补充实验数据不能被接受。专利权全部无效。

案例三 可泮利塞复审案[3]

【申请号】200780044849.7

【复审请求人】拜耳知识产权有限责任公司

【复审决定号】323552

【补充实验数据】

原申请说明书：所述2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉类化合物可用于抑制磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和治疗与磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）活性相关的疾病，特别是治疗过度增殖疾病和/或血管发生疾病。根据实施例部分的记载，涉案申请所要求保护的具体化合物可泮利塞即为实施例13的化合物，说明书记载了各具体化合物对PI3K激酶的三种亚型PI3K-α、PI3K-β和PI3K-γ激酶体外抑制活性的测试方法，并给出了抑制PI3K-α、PI3K-β的平均IC50小于10nM的部分具体化合物，其中包括实施例13的化合物，未给出PI3K-γ体外抑制活性数据。

补充内容：补充实验数据涉及涉案申请化合物（即涉案申请实施例13化合物）与现有技术化合物的PI3K三种亚型的体外抑制活性的对比数据，其中补充实验数据中对PI3K-α、PI3K-β的抑制活性具体数值分别为0.496nM、3.72nM。

结论：接受。

【复审决定】

对于PI3K-α、PI3K-β而言，根据原始申请文件的记载，涉案申请化合物对PI3K各亚型具有抑制活性的技术效果已经公开，且公开了对于PI3K-α、PI3K-β亚型的体外抑制活性数值范围为<10nM。补充实验数据中对PI3K-α、PI3K-β的抑制活性具体数值分别为0.496nM、3.72nM，上述具体数值均在说明书记载的上述亚型的体外抑制活性数值范围内。因此，复审请求人的补充实验数据中对于PI3K-α、PI3K-β抑制活性的技术效果是所属技术领域的技术人员从专利申请公开的内容中得到的。据此合议组采信了上述“申请日后补交的实验数据”。

案例四 恩格列净无效案[4]

【专利号】ZL201310424724.4

【专利权人】贝林格尔·英格海姆国际有限公司

【无效请求人】正大天晴药业集团股份有限公司

【无效决定号】51799

【补充实验数据】

原申请说明书：根据本发明的通式I化合物具有低于1000nM、优选低于200nM的EC50，最优选的通式I化合物具有低于50nM的EC50。说明书还列举了17个具体化合物的化学名称，其中具体化合物（3）为恩格列净化合物；且说明书中提供了57个具体化合物的制备方法，其中包括恩格列净化合物的制备方法。说明书还描述了该通式I化合物对SGLT各种亚型都具有抑制活性，如SGLT-1和SGLT-2，但相对比两种亚型，其希望具有更加优异的SGLT-2抑制活性，在说明书中并未排除其对于SGLT-1的抑制活性；并且，说明书记载的活性试验也是针对于SGLT-1和SGLT-2的活性试验，其中未提供具体化合物进行测定的模型。

补充内容：补充实验数据欲证明恩格列净具有比现有技术中类似化合物更低的SGLT-1抑制活性从而导致显著提高的SGLT-2/SGLT-1选择性的技术效果。

结论：不接受。

【无效决定】

本案的补充实验证据能用以证明的事实应是优先权日时根据现有技术水平和申请文件确定的事实，即恩格列净具有现有技术水平类似的SGLT-2活性以及选择性；不能用来证明优先权日时并不能确定的由于SGLT-1抑制极低而引起的SGLT-2/SGLT-1选择性出乎意料的高的这一技术效果。尽管本专利说明书中并未提供任何具体的实验数据，然而现有技术中已经公开了活性相同且结构类似的化合物，由此本领域技术人员能够基于上述现有技术预期本专利的吡喃葡萄糖取代的苯衍生物也具有类似水平的SGLT-2抑制活性。如果专利权人坚持认为本专利的化合物与现有技术中披露的类似化合物相比具有无法预期的SGLT-1抑制效果显著降低的技术效果，则由于本专利说明书对于上述专利权人主张的技术问题没有明确记载且未提供任何实验数据，本领域技术人员根据说明书记载的内容并不能确定本专利申请日前已完成并在申请文件公开了其在后主张的具体化合物具有上述特定技术效果。专利权部分无效。

案例五 PDE5抑制剂复审案[5]

【申请号】201610205827.5

【复审请求人】战略科学与技术有限责任公司

【复审决定号】260637

【补充实验数据】

原申请说明书：说明书明确记载了“使用稳定化聚合物、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂来稳定该组合物”的技术方案，并在实施例1-3中给出了同时包含黄原胶、丙二醇和聚山梨酯20三者的技术方案的具体实施例。并且说明书明确记载了上述包含稳定化聚合物、丙二醇和聚山梨酯表面活性剂的组合物的效果，即“与缺少一种或多种上述物质的组合物相比，这种组合出乎意料地为该组合物提供了温度稳定性，例如在升高的温度如至少40℃(至少约104℉)”。

补充内容：补充实验数据中样品1为与本申请权利要求请求保护的方案和实施例表1相对应的产品，其欲证明含有上述组分的本申请组合物具备较好的温度稳定性。

结论：接受。

【复审决定】

同时包含黄原胶、丙二醇和聚山梨酯20三者的组合物是本申请优选且在实施例中制备获得的方案，并明确记载了同时包含三者的组合物在温度稳定性方面优于缺少其中一种或多种组分的其他组合物，且具体公开了其在何种温度范围下具备该优异效果，本领域技术人员基于所述记载可以确认说明书关于组合物“具备温度稳定性”的明确性和指向性已足够清楚，并非仅是一种推测或臆断，而是申请人在申请日前明确关注到并已实际完成的技术效果。因此该效果属于本领域技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的。其次，复审请求人提交的补充实验数据中样品1为与本申请权利要求请求保护的方案和实施例表1相对应的产品，其所证明的技术效果是：包含稳定化聚合物、丙二醇和聚山梨酯20的本发明组合物，与缺少一种或多种上述物质的组合物相比，具有更为优异的温度稳定性。可见，复审请求人提交的补充实验数据是对已经能够从本申请说明书公开内容中得到的技术效果的补强证据，能够使得本领域技术人员进一步确信所述组合物具有优于其他组合物的优异的温度稳定性，所述实验数据并未引入申请日前未完成的内容。

案例六 卢卡帕利无效案[6]

【专利号】ZL201180009237.0

【专利权人】辉瑞公司

【无效请求人】南京华讯知识产权顾问有限公司

【无效决定号】49639

【补充实验数据】

原申请说明书：说明书记载了樟脑磺酸盐形式相对于卢卡帕利的其他盐形式具有物理上的稳定性，且不易水合，属于适于固体剂型的盐型，尤其是S-樟脑磺酸盐多晶型物A型，并指出了现有技术的磷酸盐对水合作用敏感，属于不适于固体剂型的其他盐形式。说明书实施例具体测试并表征了S-樟脑磺酸盐多晶型物A型的多个性质，包括非吸湿性、热稳定性和晶型稳定性（通过高温高湿加速实验表征）。

补充内容：指出现有技术中磷酸盐的多晶型具有吸湿性和不稳定性，概述了樟脑磺酸盐具有固体制剂理想的性质组合，尤其是形式A是热力学最稳定的形式。还具体测试并表征了樟脑磺酸盐的多个性质，包括非吸湿性、晶型稳定性（通过两种温度和湿度下的长期实验表征）、化学稳定性以及水溶性和溶出速度。

结论：接受。

【无效决定】

对于非吸湿性，涉案专利已经公开了卢卡帕利樟脑磺酸盐具有非吸湿性，且涉案专利和补充实验数据所采用的非吸湿性测试方法基本相同，所得到的卢卡帕利樟脑磺酸盐的水份吸收趋势一致，属于从涉案专利申请文件公开内容中能够得到的技术效果。对于晶型稳定性，虽然涉案专利采用的晶型稳定性测试方法是高温高湿条件下的加速实验，补充实验数据采用的晶型稳定性测试方法是两种温度和湿度下的长期实验，但上述不同测试方法仅仅是从多个不同的表征方式来说明涉案专利的盐型晶体具有稳定性。因此，补充实验数据所证明的晶型稳定性的技术效果同样能够从涉案专利申请文件公开内容中得到。

对于化学稳定性，涉案专利申请文件仅涉及晶型稳定性，未记载其化学稳定性。该晶型稳定性与补充实验数据记载的化学稳定性是两种不同的性质，因此，该化学稳定性的技术效果并未记载在涉案专利申请文件的公开内容中，不属于从涉案专利申请文件公开内容中能够得到的技术效果。对于水溶性和溶出速度：涉案专利在研究过程中未关注过水溶性和溶出速度也未进行相应的记载。专利权人将“水溶性和溶出速度”解释为涉案专利中提到的“适于制备固体剂型”的性质，而本领域中“适于制备固体剂型”的性质涵盖了诸多不同的特性，而涉案专利说明书仅记载 “适于制备固体剂型”的性质是晶型稳定性、非吸湿性以及受控的粒度、结晶度和晶型，该记载不能代表涉案专利对除了晶型稳定性、非吸湿性以及受控的粒度、结晶度和晶型以外的其他适于制备固体剂型的性质也作了研究并完成了对其技术效果的揭示。因此，该水溶性和溶出速度的特性不属于从涉案专利申请文件公开内容中能够得到的技术效果。

综上，涉案专利和补充实验数据所共同强调的樟脑磺酸盐相对于磷酸盐具有更好的非吸湿性和晶型稳定性的技术效果可以被考虑。

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